Сколько автоматов можно подключить к одному узо: Подключение узо на группу автоматов. Схема подключения узо на группу автоматов

Подключение узо на группу автоматов. Схема подключения узо на группу автоматов

УЗО как элемент защиты вошло в нашу техническую жизнь не так уж и недавно. Все нормальные электрики, которые сталкиваются с электромонтажными работами на практике, стараются обязательно устанавливать УЗО.

И не важно, какие это работы монтаж новых электрических щитков с полной заменой электропроводки или модернизация старых щитков с заменой одного автомата.

Не слушайте тех, кто говорит, что УЗО бесполезно ставить, что оно будет ложно срабатывать или что его бессмысленно устанавливать в двухпроводной сети (без заземления). Как показывает статистика при таком мнении остаются электрики старой школы (например, жэковские). Я не хочу наговаривать на жэковских электриков, так как и среди них встречаются нормальные и образованные люди, понимающие всю сущность и необходимость установки данного устройства.

Приветствую всех друзья на канале «Электрик в доме». Давно хотел написать эту статью, но в данный период года очень много работы навалилось, да еще и отпуска наступили. Мало кому хочется работать в летнее время, включая и меня:). Сегодня рассмотрим вопрос, как подключить одно узо на группу автоматов.

Надеюсь, данная статья получится разборчивой и несложной для понимания. Как всегда постараюсь преподнести информацию с графическим сопровождением мысли, то есть будут рисунки и фотографий, так как я считаю лучше один раз увидеть, чем сто раз услышать.

Зачем подключать узо на группу автоматов

Некоторые люди ошибочно считают, что одно узо может защищать только одну линию (потребителя). Это правило, несомненно, нужно соблюдать с автоматическими выключателями. С устройствами защитного отключения в этом плане есть небольшие особенности.

Вы обращали когда-нибудь внимание на шкалу номинальных токов УЗО. Я сейчас имею в виду устройства защитного отключения, рассчитанные для применения в бытовых условиях двухполюсного исполнения. Минимальное значение тока, на которое рассчитано УЗО является 16 Ампер.

Максимальное значение рабочего тока может достигать 63 Ампера, 80 Ампер и даже встречаются экземпляры на 100 Ампер. Причем дифференциальный ток утечки для таких экземпляров не превышает 30 мА. Зачем в квартире или доме ставить узо на 63 или 80 Ампер? Вся стационарная проводка выполняется проводом сечением 2.5 мм2 или 1.5 мм2. На такие токи она явно не рассчитана.

Первое, что приходит на ум это использование защитного устройства такого номинала в качестве вводного (противопожарного). Но опять же таки вводное УЗО должно быть «селективного» исполнения помеченное буковкой «S», а ток утечки для него должен быть как минимум 100 мА и выше.

Вернемся к нашему вопросу, зачем все эти извращения с подключением одного узо на несколько автоматов? Можно же просто взять и установить в каждую линию свое защитное устройство и не париться. Зачем эти сложности? А связано все это вот с чем. Помните статью про то, что лучше дифавтомат или узо. Там был раздел, в котором сравнивали затраты на установку этих двух устройств. Так вот наш сегодняшний вопрос также связан со стоимостью.

Если Ваш бюджет ограничен и по проекту для всей квартиры в щитке установлена пара-тройка автоматов, то здесь можно обойтись установкой одного УЗО. Для тех, у кого щиток укомплектован больше чем тремя автоматами, схему можно разбить на несколько групп и на каждую группу установить свое УЗО. Поэтому в этой статье рассмотрим, как подключить узо на несколько автоматов и какие здесь имеются подводные камни.

Схема подключения узо на группу автоматов

Коллеги по призванию мне часто задают один вопрос, на который я уже утомился отвечать, поэтому решил написать об этом в своем блоге. Характер вопроса примерно следующий «если для подключения использовать одно узо на несколько автоматических выключателей, каким должно быть это узо по номинальному току? Какая схема подключения узо на группу автоматов при этом будет? Сколько автоматов можно подключить к одному узо?». В общем, все эти вопросы из серии правильности подключения узо, поэтому давайте разберем их подробно.

Всем известно, что устройство защитного отключения не имеет собственной защиты от перегрузов и коротких замыканий. В паре с УЗО обязательно ставится автомат. Работает этот дуэт примерно так: если по линии возникает утечка тока – срабатывает УЗО, если по линии возникают сверхтоки — срабатывает автомат.

Каким по номиналу должен быть автомат больше или меньше УЗО?

На каждом защитном устройстве указывается его номинальный ток (16А, 25А, 40А, 63А …). Это ток, который может длительно протекать через узо, не причинив ему никакого вреда.

Если реальный ток, протекающий через УЗО, будет больше номинала, это приведет к его повреждению (начнут перегреваться контакты, оплавится корпус, повредятся внутренности). Поэтому УЗО всегда должно быть защищено автоматом по своему номиналу. Автомат по номиналу ОБЯЗАТЕЛЬНО должен быть меньше или равен номинальному току УЗО. Только в этом случае защита будет обеспечена.

Не важно, где будет размещен автомат до или после УЗО. Главное чтобы он был. Какое количество автоматов будет подключено одни или несколько также значения не имеет. Для понимания вышеописанного давайте рассмотри несколько вариантов схем подключения узо на группу автоматов.

Пример 1. Нужен ли отдельный защитный автомат для УЗО?

В данном примере, хотел бы показать, в каких случаях нужен отдельный защитный автомат для УЗО.

Например есть схема вводной автомат 50 А, два УЗО по 40 А, по две пары отходящих автоматов от УЗО по 16А каждая. Получается, при максимальной загрузке линий через каждое УЗО будет протекать ток 32 А.

Нуждается УЗО в защите? В данном случае нет, потому что его нагрузочная способность позволяет длительно пропускать через себя такую нагрузку. Отсюда можно сделать вывод:

Пример 2. Подключаем к УЗО автоматы не более чем его номинал

Схема, которая состоит из вводного автомата на 40 Ампер. Затем идет два УЗО на 25 А и 40 А. К каждому УЗО подключена своя группа автоматов. К первому подключены два автомата с номиналом 6А и 16А. Ко второму подключены три автомата номиналом 16А и одни автомат на 10А. Что можно сказать о данной схеме?

Первое УЗО имеет номинал на 25А. Выше него установлен вводной автомат на 40 А, который не может быть использован как защитный для этого УЗО (40А > 25 А). Из этой ситуации есть два выхода. Первый — установить дополнительный автомат перед ним номиналом не более 25 А. Это затратно, так как придется покупать дополнительный автомат. Второй – подключить к нему автоматы, суммарный ток которых будет не более 25 А. Что в принципе у нас и выполнено (6А + 16А = 22 А).

Второе УЗО на этой схеме имеет номинал 40 А. Защитным для него, является вводной автомат, номинал которого не превышает его собственный. От УЗО отходит четыре автомата, суммарный номинальный ток которых 58А (16А + 16А + 16А + 10А). Страшного в этом ничего нет. Защита УЗО ОБЕСПЕЧИВАЕТСЯ вводным автоматом. В случае перегруза отключится вводной автомат.

Еще один наглядный пример схема состоящая из вводного автомата на 32 А и двух устройств защитного отключения номинальным током 25 А каждое. К первому устройству защитного отключения подключено два автомата по 16 А, суммарный номинальный ток которых 32 А. Узо явно будет перегружено при таком подключении. Вводным автоматом защита данного узо также не обеспечивается (25 А > 32 А).

Максимальная возможная нагрузка, которая будет проходить через второе узо, будет не более его номинала (25А >20 А), то есть перегружаться оно не будет.

Пример 3. Если вышестоящий автомат по номиналу выше, то УЗО по номиналу не должно быть меньше номиналов подключенных автоматов

Третья схема подключения узо на группу автоматов состоит из вводного автомата на 50 А и двух УЗО по 40 А со своими отходящими автоматами.

От первого УЗО у нас подключены автоматы с суммарной нагрузкой 57А (16А + 16А + 25А), что НЕДОПУСТИМО. Защиты для УЗО в этом случае нет. Как выйти из ситуации в этом случае? Нужно заменить УЗО номиналом на одну ступень выше. Ставим УЗО на 63 Ампера и все Ок. Сумма отходящих автоматов не превышает номинал УЗО.

По второму УЗО замечания аналогичные, три отходящих автомата по 16 А суммарный ток которых превышает его номинал 48 А > 40 А. Вводным автоматом защита УЗО тоже не обеспечивается 50 А > 40 А. Так делать ЗАПРЕЩЕНО!

Особенности подключения групповых узо

С выбором номиналов для УЗО думаю, разобрались. Если остались вопросы обращайтесь в комментариях. Теперь хотел бы кратко напомнить об особенностях из серии ошибочного подключения узо, которые Вы все наверняка знаете. Как известно, через устройство защитного отключения проходит два полюса «фаза» и «ноль». На вход подключается фаза от вводного автомата, ноль берется от автомата или от общей нулевой шины (в зависимости от схемы).

Провода, которые прошли через УЗО, не должны смешиваться с другими проводами. Например, фаза после УЗО идет на автоматы определенной группы и не смешивается с другими. Ноль после УЗО также должен подключаться к потребителям только этой группы. Для удобства лучше использовать на каждую группу свою нулевую шинку. Вышел ноль с УЗО и сразу подключается на эту шину. Так меньше вероятности запутаться с подключением.

Ошибочно новички собирают щит так, что нулевые провода смешиваются либо с нулевыми проводами других УЗО либо с общим нулевым проводом. Так делать нельзя иначе УЗО будет ложно срабатывать.

Например, имеется схема подключения узо на группу автоматов. Схема состоит из трех групп, две из которых, подключены через УЗО 40А. Питание на вводные клеммы УЗО подается от вводного автомата (фаза) и от общей нулевой шины (ноль). После выхода с УЗО фаза идет на свою группу автоматов. Ноль после УЗО подключается уже на свою нулевую шину. Потребители каждой группы должны подключаться к автоматам и нулевой шине только своей группы.

Если взять фазу от автомата одной группы, а ноль от другой, через УЗО начнет протекать ток небаланса, что приведет к его срабатыванию.

Понравилась статья — поделись с друзьями!

Выбор и схемы подключения УЗО в однофазной сети

Здравствуйте, уважаемые читатели и гости сайта «Заметки электрика».

В сегодняшней статье я расскажу Вам про различные варианты схем подключения УЗО (устройство защитного отключения) в однофазной сети, а также про выбор его номинального тока и дифференциального тока (тока утечки) в зависимости от схемы подключения.

Для более наглядного понимания материала, необходимо рассмотреть конкретные варианты, начиная с самых простых и стандартных схем и, заканчивая, частными случаями.

1. Вводное УЗО

Предположим, что у нас в квартире установлен вводной автоматический выключатель с номинальным током 40 (А) и мы хотим защитить всех потребителей квартиры одним общим УЗО. Оно же будет считаться и называться вводным УЗО.

И это правильно! Закрывать глаза на электробезопасность в своем доме, а также на требования ПУЭ (п.7.1.71), я считаю не правильным и даже опасным.

Кстати, прошу обратить внимание на электрический щит. Это очередная новинка от компании IEK — металлический распределительный щит ЩРн серии PRO. Про преимущества и выявленные недостатки данного щита я расскажу Вам в самое ближайшее время. Если не хотите пропустить новые выпуски статей, то подписывайтесь на рассылку сайта.

Поскольку разговор зашел о щитах, то напомню Вам, что не так давно я уже делал подробный обзор пластикового щита серии PRIME от IEK, который меня достаточно впечатлил.

Перейдем непосредственно к теме статьи.

Схема представленного выше щита достаточно простая. Питающая фаза приходит на клемму (1) счетчика электрической энергии, а ноль — на клемму (3). С клеммы (2) фаза уходит на верхнюю клемму вводного автомата, а с нижней клеммы — на верхнюю клемму среднего отходящего автомата, соединенного с соседними автоматами с помощью соединительной гребенки. С клеммы (4) счетчика электрической энергии ноль уходит на общую нулевую шину (N).

Вводное УЗО необходимо подключить сразу же после вводного автомата, а уже после него подключить групповые автоматы на отходящие линии (розетки, освещение, теплый пол и прочее электрооборудование). Выглядеть это будет следующим образом.

Питающая фаза приходит на клемму (1) счетчика электрической энергии, а ноль — на клемму (3). С клеммы (2) фаза уходит на верхнюю клемму вводного автоматического выключателя, а с нижней клеммы — на верхнюю клемму (1) вводного УЗО. С нижней клеммы (2) УЗО фаза уходит на верхнюю клемму среднего отходящего автомата, соединенного с соседними автоматами с помощью гребенчатой шины. С клеммы (4) счетчика электрической энергии ноль уходит на верхнюю клемму (N) УЗО, а с нижней клеммы (N) УЗО — на общую нулевую шину (N).

Внимание! Рекомендую ознакомиться со статьей про распространенные ошибки, возникающие при подключении УЗО и дифавтоматов.

Как выбрать номинальный ток УЗО?!

Номинальный ток вводного УЗО должен быть на одну ступень выше, чем номинальный ток вводного автоматического выключателя, т.е. нам необходимо установить УЗО с номинальным током не менее 50 (А) и током утечки 30 (мА). Таким образом, вводное УЗО у нас будет защищено от перегруза (сверхтока), как и требует от нас ПУЭ (п.7.1.75 и п.7.1.76).

Стандартный существующий ряд номинальных токов УЗО: 16, 25, 32, 40, 50, 63, 80, 100 (А).

Номинальный ток УЗО отображается на лицевой стороне его корпуса.

Зачем нам необходимо защищать УЗО от перегруза? И откуда может возникнуть этот самый перегруз?

Да все, элементарно! В щите установлен вводной автоматический выключатель с номинальным током 40 (А), что соответствует выделенной мощности 8,8 (кВт). В любое время Вы можете включить в сеть приборы с суммарной мощностью, превышающую 8,8 (кВт). Возьмем для примера, что потребляемая мощность у Вас составила около 10 (кВт), что равносильно току 45,4 (А).

При таком токе, согласно время-токовой характеристики (ВТХ) срабатывания теплового расцепителя, наш вводной автомат не отключится в течение целого часа.

Получается, что все это время через УЗО будет проходить ток величиной 45,4 (А), превышающий его номинальный ток, что может привести к нагреву его токоведущих частей, оплавлению корпуса и в конечном счете выходу его из строя.

Чтобы избежать подобной ситуации, я Вам всегда советую устанавливать УЗО с номинальным током на одну ступень больше, чем номинальный ток автомата. Но как показывает практика, токоведущие части УЗО выполнены с некоторым запасом по перегрузочной способности, но тем не менее я бы не рисковал и соблюдал данное требование!

Почему УЗО должно быть с током утечки именно на 30 (мА)?

Сначала приведу стандартный существующий ряд номинальных дифференциальных токов (токов утечки) УЗО: 10 (мА), 30 (мА), 100 (мА), 300 (мА) и 500 (мА).

Иногда эти значения могут отображаться не в миллиамперах, а в амперах, тогда стандартный ряд будет выглядеть следующим образом: 0,01 (А), 0,03 (А), 0,1 (А), 0,3 (А) и 0,5 (А).

Номинальный дифференциальный ток (ток утечки) УЗО отображается также на лицевой стороне его корпуса.

Итак, если у Вас вводной автоматический выключатель имеет номинальный ток до 40 (А) включительно, то вводное УЗО можно устанавливать с током утечки 30 (мА). Если же номинал вводного автомата больше 50 (А), то скорее всего УЗО придется устанавливать с током утечки 100 (мА).

Дело в том, что все зависит от общей фоновой (естественной) утечки в линиях электропроводки. Поэтому считается что, чем больше ток нагрузки, тем больше фоновая утечка, поэтому, чтобы избежать ложных срабатываний УЗО, приходится завышать его ток утечки с 30 (мА) до 100 (мА).

Согласно ПУЭ (п.7.1.83), существует норма по суммарной фоновой утечке в нормальном режиме, которая должна быть не больше 1/3 номинального тока утечки УЗО. Вот например, ток утечки УЗО составляет 30 (мА), а значит фоновая утечка в этой линии должна быть не больше 10 (мА).

Фоновую утечку можно измерить, правда для этого необходимы специальные приборы. Вот например, в нашей электротехнической лаборатории имеется прибор MRP-200

, правда основным его назначением все же является измерение отключающего дифференциального тока УЗО и измерение времени его срабатывания.

Также фоновую утечку можно приблизительно рассчитать. Условно принято, что ток утечки величиной 0,4 (мА) приходится на 1 (А) нагрузки или же ток утечки 10 (мкА) приходится на 1 метр длины фазного проводника.

Чтобы Вам не вникать в подробности определения фонового тока, я специально для Вас составил таблицу с рекомендуемыми уставками дифференциального тока (тока утечки) в зависимости от тока нагрузки.

Как видно по таблице, при номинальном токе нагрузки 40 (А) рекомендуется устанавливать УЗО с током утечки 30 (мА). В скобках указано значение 100 (мА), но это больше относится при эксплуатации старых электропроводок.

Если у Вас электропроводка не старая (не высохшая и не ветхая) и выполнена качественными кабелями и проводами, то даже при относительно больших токах нагрузки фоновая утечка будет незначительной (минимальной). Поэтому при номинальном токе вводного автомата даже 50 (А) и 63 (А) можно смело устанавливать вводное УЗО с током утечки 30 (мА).

Кстати, согласно ПУЭ (п.7.1.79, п.7.1.83 и п.7.1.85), требуется устанавливать на отходящие линии УЗО с током утечки 30 (мА). Если же защита всей электропроводки выполняется одним вводным УЗО, то ток утечки у него должен быть не более 30 (мА), естественно, что при выполнении условий по суммарной фоновой утечке.

Да, забыл уточнить, что я рассматриваю установку и подключение УЗО с целью защиты человека от поражения электрическим током и защиты линий от появления утечек в следствии старения и ухудшения изоляции, и прочих на нее воздействий.

2. УЗО на одну отходящую линию

Рассмотрим вариант, когда нам нужно с помощью УЗО защитить не все линии, а только одну отходящую (групповую). Для этого нам необходимо в этой линии установить УЗО. Предположим, что это будет линия освещения балкона или лоджии, защищенная автоматическим выключателем с номинальным током 10 (А).

Согласно вышеприведенным требованиям ПУЭ по защите УЗО от перегруза, нам необходимо после автомата 10 (А) установить УЗО с номинальным током 16 (А) или 25 (А) и током утечки 30 (мА).  Ничего страшного не будет, если Вы здесь установите УЗО с номинальным током 40 (А) или 50 (А), как в моем примере.

В этой схеме питающая фаза приходит на клемму (1) счетчика электрической энергии, а ноль — на клемму (3). С клеммы (2) фаза уходит на верхнюю клемму вводного автомата, а с нижней клеммы — на верхнюю клемму среднего отходящего автомата, соединенного с соседними автоматами с помощью соединительной гребенки. Затем с нижней клеммы автоматического выключателя отходящей линии, защищенной с помощью УЗО (в моем примере это линия освещения лоджии), фаза уходит на верхнюю клемму (1) УЗО.

С клеммы (4) счетчика электрической энергии ноль уходит на общую нулевую шину (N). С общей нулевой шины (N) ноль уходит на верхнюю клемму (N) УЗО. К нижним клеммам (2) и (N) УЗО будет подключаться кабель отходящей линии освещения лоджии. Остальные линии, не защищенные УЗО, будут подключаться к соответствующим автоматам и общей нулевой шине (N).

Если же подобным образом защищать каждую отходящую линию с помощью УЗО, то при их большом количестве выйдет достаточно дорогим удовольствием в финансовом плане, поэтому существует еще один вариант, который рассмотрим ниже.

3. Групповое УЗО на несколько отходящих линий

Рассмотрим экономный вариант при защите с помощью одного УЗО нескольких отходящих линий.

Схема остается той же: вводной автомат и 5 отходящих автоматов. Мне необходимо защитить несколько отходящих линий с помощью одного УЗО. Для примера, разделю отходящие линии на 2 группы: два автомата в одной группе и три автомата в другой.

Отходящие линии первой группы у нас не будут защищены УЗО, а вот отходящие линии второй группы будут защищены с помощью одного общего (группового) УЗО.

В этой схеме питающая фаза приходит на клемму (1) счетчика электрической энергии, а ноль — на клемму (3). С клеммы (2) фаза уходит на верхнюю клемму вводного автомата. С нижней клеммы вводного автомата уходит два проводника. Один — на верхнюю клемму одного из автоматов 1-ой группы, соединенных между собой гребенкой. Второй проводник уходит на верхнюю клемму (1) общего (группового) УЗО, которое защищает 2-ую группу автоматов.  С нижней клеммы (2) УЗО фаза уходит на верхнюю клемму среднего отходящего автомата 2-ой группы, соединенных между собой также с помощью гребенки.

С клеммы (4) счетчика электрической энергии ноль уходит на общую нулевую шину (N). С общей нулевой шины (N) ноль уходит на верхнюю клемму (N) УЗО.

Фазные проводники отходящих кабелей 1-ой группы будут подключаться непосредственно к автоматам 1-ой группы, а нули — к общей нулевой шине (N).

Фазные проводники отходящих кабелей 2-ой группы будут подключаться непосредственно к автоматам 2-ой группы, а нули — к нижней клемме (N) УЗО. Больше двух проводников подключать к одному зажиму запрещено, поэтому в таких случаях в щите устанавливают вторую нулевую шину (N1), которая соединяется с нижней клеммой (N) УЗО, а затем к этой самой шине (N1) и подключаются нули отходящих кабелей 2-ой группы.

Как выбрать номинальный ток УЗО в таком случае?!

Многие электрики начинают рассчитывать суммарный номинальный ток отходящих автоматов. Предположим, что отходящие автоматы имеют следующие номинальные токи: 6+10+10+16 = 42 (А). Таким образом, необходимо установить УЗО с номинальным током более 42 (А) и дополнительно учесть небольшой запас в случае перегруза. Для этого вполне подойдет УЗО с номинальным током 50 (А).

А если суммарный номинальный ток отходящих линий будет еще больше?! Например, 10+10+10+16+16+16+25+16=119 (А). Что делать в этом случае?! Устанавливать УЗО на 140-150 (А), которых даже нет в природе?!

На самом деле, не нужно заморачиваться и рассчитывать суммы номинальных токов отходящих автоматов, т.к. их может быть от нескольких штук до нескольких десятков. Все гораздо проще! Номинальный ток УЗО выбирается не по сумме номинальных токов автоматов на отходящих линиях, а на одну ступень больше, чем номинал вводного автомата. Все получается логично и правильно. Ведь в любом случае ток через УЗО не будет превышать ток, проходящий через вводной автомат и групповое УЗО будет защищено от перегруза.

Для нашего примера суммарный номинальный ток оставляет: 16+25+32 = 73 (А), что нам как бы предполагает установить здесь УЗО с номинальным током 80 (А) или вовсе 100 (А). Но это не совсем правильно, т.к. нам достаточно установить УЗО с номинальным током 50 (А), который будет на одну ступень выше, чем номинальный ток 40 (А) вводного автоматического выключателя.

В настоящее время это наиболее распространенный способ подключения УЗО, т.к. он более экономный, но в то же время в полном объеме соответствует требованиям ПУЭ и электробезопасности.

В данное время я как раз таки занимаюсь сборкой квартирного щита, в котором имеется 30 отходящих линий (с учетом резерва). По аналогии с описанным выше способом, каждые 10 отходящих линий будут защищены отдельным УЗО.

Вводной автомат в этом примере имеет номинал 32 (А), поэтому все УЗО имеют номинальный ток 40 (А), 30 (мА) независимо от суммы номинальных токов автоматов на защищаемых отходящих линиях.

О сборке этого щита я еще напишу отдельную подробную статью, так что кому интересно, то подписывайтесь на рассылку сайта.

Я рассказал Вам про самые основные схемы подключения УЗО в однофазной сети, а также про выбор УЗО по номинальному току и току утечки для каждого конкретного случая. На частных случаях подключения УЗО, а также на каких-то не стандартных решениях я останавливаться не стал, если вдруг возникнут вопросы, то смело задавайте их в комментариях под статьей.

Видео по материалам статьи:

Про принцип подключения УЗО в трехфазной сети почитайте в следующих моих статьях:

Если Вы не хотите заморачиваться вопросами куда и каким номиналом установить УЗО (устройство защитного отключения), то Вы всегда можете вместо пары «автомат+УЗО» применить дифференциальные автоматы с соответствующими параметрами. Читайте статью про преимущества и недостатки применения в схемах дифавтоматов. Надеюсь, что она прояснит Вам некоторые моменты.

P.S. На этом, пожалуй, все. Всем спасибо за внимание.

Если статья была Вам полезна, то поделитесь ей со своими друзьями:

УЗО, что про него говорит ПУЭ 7? — Дневник злостного критика-рецидивиста

УЗО (более корректное название — выключатель дифференциального тока, ВДТ) является эффективным средством защиты от поражения электрическим током. Между тем не всегда бывает понятно, где и когда предписывается применять это устройство. Интересно, а что говорит об УЗО главный электротехнический документ? Приведу все пункты из ПУЭ, имеющие отношение к использованию УЗО, и прокомментирую их:

7.1.71. Для защиты групповых линий, питающих штепсельные розетки для переносных электрических приборов, рекомендуется предусматривать устройства защитного отключения (УЗО).

То есть УЗО рекомендуется ставить на розеточные цепи.

7.1.72. Если устройство защиты от сверхтока (автоматический выключатель, предохранитель) не обеспечивает время автоматического отключения 0,4 с при номинальном напряжении 220 В из-за низких значений токов короткого замыкания и установка (квартира) не охвачена системой уравнивания потенциалов, установка УЗО является обязательной.

То есть, в случае использования в доме отдельного заземления по схеме TT (т.е. не соединённого с приходящим с подстанции проводом PEN), состоящего, как правило, из трёх забитых в землю трёхметровых уголков, установка УЗО обязательна на все цепи сети, потому что такое заземление не обеспечивает нужного для срабатывания автоматических выключателей сопротивления.

7.1.73. При установке УЗО последовательно должны выполняться требования селективности. При двух- и многоступенчатой схемах УЗО, расположенное ближе к источнику питания, должно иметь уставку и время срабатывания не менее чем в 3 раза большие, чем у УЗО, расположенного ближе к потребителю.

То есть, если помимо обычных групповых УЗО для защиты линий вы решите поставить на вводе в дом «противопожарное» УЗО для защиты ввода в дом, то такое узо должно быть «селективным», то есть обеспечивать срабатывание только в случае наличия дифференциального тока в течение определённого времени, чтобы вначале дать возможность сработать групповым УЗО. Селективные УЗО имеются в продаже, но они довольно дорогие. В принципе, если вы делаете электрику для себя, то можете сэкономить на удобстве и, нарушив это требование ПУЭ, поставить на ввод обычное УЗО. Безопасность не пострадает, но при срабатывании группового УЗО вы вынуждены будете почти каждый раз бегать на улицу и включать также общее УЗО на вводе.

7.1.74. В зоне действия УЗО нулевой рабочий проводник не должен иметь соединений с заземленными элементами и нулевым защитным проводником.

Ну, это естественно, исходя из схемы работы УЗО. Если нулевой провод после УЗО соединить с заземлением, то часть тока с фазы, пройдя через электроприёмники, уйдёт, грубо говоря, не обратно в линию, а в землю, что естественно вызовет сработку УЗО.

7.1.75. Во всех случаях применения УЗО должно обеспечивать надежную коммутацию цепей нагрузки с учетом возможных перегрузок.

Говоря простым языком, УЗО не должно выгореть от перегрузки, то есть, оно должно быть защищено автоматическим выключателем с номиналом, на ступень ниже номинала УЗО по току. Это правило позволит выполнить упомянутый учёт возможной перегрузки, возникающей в цепи на время, которое нужно для срабатывания автоматических выключателей. Задержка срабатывания автоматических выключателей может достигать десятков минут, и в этот период УЗО должно работать штатно.

7.1.76. Рекомендуется использовать УЗО, представляющее собой единый аппарат с автоматическим выключателем, обеспечивающим защиту от сверхтока. Не допускается использовать УЗО в групповых линиях, не имеющих защиты от сверхтока, без дополнительного аппарата, обеспечивающего эту защиту. При использовании УЗО, не имеющих защиты от сверхтока, необходима их расчетная проверка в режимах сверхтока с учетом защитных характеристик вышестоящего аппарата, обеспечивающего защиту от сверхтока.

Это рекомендация использовать АВДТ вместо ВДТ (УЗО) преследует цель снять с пользователей ответственность за использование неправильной защиты УЗО от сверхтока. Однако, если вы понимаете, как правильно это сделать, то во многих случаях экономически целесообразно использовать именно связку АВ+ВДТ вместо рекомендуемого АВДТ. При этом надлежит выполнить упомянутые в пункте требования, правильно выбрав номиналы УЗО и автоматических выключателей.

7.1.77. В жилых зданиях не допускается применять УЗО, автоматически отключающие потребителя от сети при исчезновении или недопустимом падении напряжения сети. При этом УЗО должно сохранять работоспособность на время не менее 5 с при снижении напряжения до 50% номинального.

Ну, это требования к производителям УЗО. Не стоит приобретать подозрительно дешёвые апараты неизвестных марок.

7.1.78. В зданиях могут применяться УЗО типа «А», реагирующие как на переменные, так и на пульсирующие токи повреждений, или «АС», реагирующие только на переменные токи утечки. Источником пульсирующего тока являются, например, стиральные машины с регуляторами скорости, регулируемые источники света, телевизоры, видеомагнитофоны, персональные компьютеры и др.

То есть, в домах можно применять УЗО обоих типов по вашему усмотрению. Замечу, что УЗО типа «А» существенно дороже, а в подавляющем юольшинстве случаев повреждений достаточно УЗО типа «АС».

7.1.79. В групповых сетях, питающих штепсельные розетки, следует применять УЗО с номинальным током срабатывания не более 30 мА. Допускается присоединение к одному УЗО нескольких групповых линий через отдельные автоматические выключатели (предохранители). Установка УЗО в линиях, питающих стационарное оборудование и светильники, а также в общих осветительных сетях, как правило, не требуется.

Требование срабатывания по номинальному дифференциальному току в 30 мА связано со свойствами человеческого организма. Переменные токи свыше 30 мА воздействуют на мышцы грудной клетки и, как следствие, могут привести к параличу дыхания и смерти. В этом же пункте допускается присоединение к одному УЗО нескольких групповых линий через автоматы, что, на мой взгляд, часто бывает экономически оправдано. Кроме того, упоминание того, что не требуется установка УЗО в линиях освещения и стационарного оборудования, на мой взгляд, расчитана на дома, электрика которых обслуживается исключительно специалистами. В том случае, если вы сами меняете себе лампочки, то установка УЗО на осветительной сети вам не помешает. То же касается и стационарного оборудования.

7.1.80. В жилых зданиях УЗО рекомендуется устанавливать на квартирных щитках, допускается их установка на этажных щитках.

УЗО, установленное в квартире, не защищает вашу линию от счётчика, расположенного в этажном щитке, до группового щитка квартиры. С другой стороны, при срабатывании УЗО для домохозяйки гораздо безопаснее включить его в собственном квартирном щитке, где всё лишее убрано за панель, чем лезть в общий этажный щит, где часто царит бардак. Как вариант, можно установить в этажном щитке селективное УЗО (с задержкой отключения), а в квартироном — групповые УЗО.

7.1.81. Установка УЗО запрещается для электроприемников, отключение которых может привести к ситуациям, опасным для потребителей (отключению пожарной сигнализации и т.п.).

Здесь всё понятно — защитное оборудование должно функционировать до последнего. Очевидно, что в домах, имеющих такое оборудование, устанавливать на вводе общее селективное узо нельзя.

7.1.82. Обязательной является установка УЗО с номинальным током срабатывания не более 30 мА для групповых линий, питающих розеточные сети, находящиеся вне помещений и в помещениях особо опасных и с повышенной опасностью, например в зоне 3 ванных и душевых помещений квартир и номеров гостиниц.

Таким образом, установка УЗО с током срабатывания 30 мА для уличных розеток, а также розеток в ванной комнате, обязательна. Для ванных комнат рекомендуют даже 10 мА (СП31-110-2003 п.А.4.15).

7.1.83. Суммарный ток утечки сети с учетом присоединяемых стационарных и переносных электроприемников в нормальном режиме работы не должен превосходить 1/3 номинального тока УЗО. При отсутствии данных ток утечки электроприемников следует принимать из расчета 0,4 мА на 1 А тока нагрузки, а ток утечки сети — из расчета 10 мкА на 1 м длины фазного проводника.

Это исчерпывающие данные для расчёта того, сколько линий можно посадить на одно УЗО. Скажем, расчёт для однофазного ввода 25 А и сети, протяжённостью 100 метров, будет таков: максимальный расчётный ток утечки равен 25 * 0,4 + 100 * 0,01 = 11 мА. Поскольку этот ток должен составлять треть от тока УЗО, то следует выбрать УЗО с током 11 * 3 = 33 мА. Такого номинала нет, но очень близко к нему УЗО на 30 мА. Тем более, редко когда случается полная нагрузка сети. Соответственно, на три фазы по 25 А можно поставить обычное трёхфазное УЗО на 30 мА. То есть, самого обычного УЗО, рассчитанного на ток утечки 30 мА на фазу вполне достаточно для установки на вводе обычного садового домика.

7.1.84. Для повышения уровня защиты от возгорания при замыканиях на заземленные части, когда величина тока недостаточна для срабатывания максимальной токовой защиты, на вводе в квартиру, индивидуальный дом и т.п. рекомендуется установка УЗО с током срабатывания до 300 мА.

Этот пункт рекомендует устанавливать «противопожарное» общее УЗО на вводе в дом, причём пункт 7.1.73 предписывает использовать для этого селективное УЗО (т.е. с задержкой по срабатыванию). Номинал УЗО выбирается между 100 и 300 мА, исходя из расчёта на основании предыдущего пункта 7.1.83. Обычно достаточно 100 мА.

7.1.85. Для жилых зданий при выполнении требований п. 7.1.83 функции УЗО по пп. 7.1.79 и 7.1.84 могут выполняться одним аппаратом с током срабатывания не более 30 мА.

Этот пункт говорит о том, что если в сети ставится единственное УЗО на вводе в дом, то оно должно быть номиналом не более 30 мА. В принципе, это требование вытекает из других пунктов, на которые даётся ссылка.

7.1.86. Если УЗО предназначено для защиты от поражения электрическим током и возгорания или только для защиты от возгораниия, то оно должно отключать как фазный, так и нулевой рабочие проводники, защита от сверхтока в нулевом рабочем проводнике не требуется.

Существуют УЗО, разрывающие только фазу, которые, исходя из этого пункта, нельзя применять в нашем случае.  Кроме того, из этого пункта следует, что УЗО можно использовать в цепях с однополюсными и трёхполюсными автоматами на фазах, тогда как нулевые проводники могут подходить расходится без защиты по току, например, с нулевой шины. Это, собственно, стандартная схема распределительного щита, так что тут ничего нового. Остаётся загадкой, в каких случаях разрешено применять одномодульные УЗО.

7.1.88. К дополнительной системе уравнивания потенциалов должны быть подключены все доступные прикосновению открытые проводящие части стационарных электроустановок, сторонние проводящие части и нулевые защитные проводники всего электрооборудования (в том числе штепсельных розеток). Для ванных и душевых помещений дополнительная система уравнивания потенциалов является обязательной и должна предусматривать, в том числе, подключение сторонних проводящих частей, выходящих за пределы помещений. Если отсутствует электрооборудование с подключенными к системе уравнивания потенциалов нулевыми защитными проводниками, то систему уравнивания потенциалов следует подключить к РЕ шине (зажиму) на вводе. Нагревательные элементы, замоноличенные в пол, должны быть покрыты заземленной металлической сеткой или заземленной металлической оболочкой, подсоединенными к системе уравнивания потенциалов. В качестве дополнительной защиты для нагревательных элементов рекомендуется использовать УЗО на ток до 30 мА. Не допускается использовать для саун, ванных и душевых помещений системы местного уравнивания потенциалов.

Большой пункт, из которого применительным к УЗО будет строчка о том, что а в качестве дополнительной защиты для нагревательных элементов, замоноличенных в пол (тёплые полы), помимо заземлённой металлической сетки или заземлённой металлической оболочки рекомендуется использовать УЗО на ток до 30 мА. Ничего нового, просто сделан особый акцент на дополнительной защите именно тёплого пола.
 

Сколько автоматов можно подключить к одному узо

От правильного подключения электропроводки в доме зависит комфортное проживание всех его обитателей и бесперебойная работа бытовых приборов. Согласны? Чтобы обезопасить технику, находящуюся в доме, от последствий перенапряжения или короткого замыкания, а обитателей от опасностей, связанных с электрическим током, нужно включить в схему защитные аппараты.

При этом необходимо выполнить главное требование — подключение УЗО и автоматов в щитке должно быть сделано правильно. Не менее важно не ошибиться с выбором этих устройств. Но не волнуйтесь, мы расскажем вам о том, как все сделать правильно.

Блок: 1/6 | Кол-во символов: 598
Источник: https://sovet-ingenera.com/elektrika/uzo-schet/podklyuchenie-uzo-v-shhitke.html

Основные принципы подключения

Для подключения УЗО в щитке нужны два проводника. По первому из них ток поступает к нагрузке, а по второму — уходит от потребителя по внешнему контуру.

Как только происходит утечка тока, появляется разность между его величинами на входе и выходе. Когда результат превосходит заданную величину, УЗО срабатывает в аварийном режиме, защищая тем самым всю квартирную линию.

На аппараты защитного отключения негативно воздействуют КЗ (короткое замыкание) и перепады напряжения, поэтому они сами нуждаются в прикрытии. Задачу решают путем включения в схему автоматов.

В составе УЗО имеется кольцеобразный сердечник с двумя обмотками. По своим электрическим и физическим характеристикам обмотки идентичны

Ток, питающий электроприборы, поступает через одну из обмоток сердечника в одну сторону. Другую направленность он имеет во второй обмотке после прохождения через них.

Самостоятельное выполнение работ по монтажу устройств защиты предполагает использование схем. Как модульные УЗО, так и автоматы для них устанавливают в щитке.

Прежде чем начинать монтаж нужно решить следующие вопросы:

• сколько УЗО следует установить;
• где они должны находиться в схеме;
• как подключить, чтобы УЗО работало корректно.

Правило электромонтажа гласит, что все соединения в однофазной сети должны входить в подключаемые устройства сверху вниз.

Профессиональные электрики объясняют это тем, что если завести их снизу, то КПД у подавляющего большинства автоматов снизится на четверть. Кроме того, мастеру, работающему в щитовой, не придется дополнительно разбираться в схеме.

УЗО, рассчитанные для установки на отдельных линиях и обладающие малыми номиналами, в общую сеть монтировать нельзя. В случае несоблюдения этого правила возрастет как вероятность утечек, так и КЗ.

Блок: 2/6 | Кол-во символов: 1765
Источник: https://sovet-ingenera.com/elektrika/uzo-schet/podklyuchenie-uzo-v-shhitke.html

Принципы работы УЗО

Устройство работает по принципу сравнения входящего в устройство тока с дифференциальным трансформаторным током. В том случае, если при сравнении будет нарушен баланс – устройство произведет размыкание электрической цепи. Таким образом, отключается неисправный участок.

Суть работы УЗО заключается в следующем. Автомат производит измерение суммы протекающих по проводам токов. В обычном состоянии ток, который подходит через одни провода, должен равняться току, выходящему с других, контролируемых проводов. Таким образом сумма протекающих токов в конечном результате должна быть равна нулю или определенному пороговому значению. В том случае, если эта сумма будет отклоняться от нормы, можно сделать вывод, что некоторая часть тока теряется, а, следовательно, и в электрической цепи имеется неисправность – утечка тока.

Блок: 2/3 | Кол-во символов: 850
Источник: http://1000projects.ru/page.php?see=uzo-avtomat-shema

ВЫБОР КОЛИЧЕСТВО АВТОМАТОВ ПО номинальному ТОКУ УЗО

Второй характеристикой, которую стоит обязательно учитывать при расчете количества подключаемых автоматов, является НОМИНАЛЬНЫЙ ТОК.

Как было сказано выше – эта характеристика говорит о том, какой ток может безопасно пропускать устройство. Если этот показатель превышен, ВДТ выходит из строя. Поэтому, номинал УЗО берется на ступень выше, чем у защитного автоматического выключателя. В случае, если подключается несколько автоматов – то их токи складываются.

Так, например, два аппарата на 16А (в сумме 32А) подключаются к Устройству защитного отключения с номиналом более 40А.

В настоящее время, есть много моделей выключателей дифференциального тока, рассчитанных на 63А или 100А, учитывайте это при выборе начинки электрических щитов.

Блок: 3/4 | Кол-во символов: 799
Источник: https://RozetkaOnline. ru/poleznie-stati-o-rozetkah-i-vikluchateliah/item/211-ckolko-avtomatov-mozhno-podklyuchit-k-odnomu-uzo

Ошибки подключения

В разных странах – УЗО имеет свои стандарты. Так, например, в Америке, действуют стандарты, согласно которым УЗО должно отключаться при утечке в 4-6 мА, со временем отсечки менее 25 микросекунд, – это для защиты человека. Защитное отключение, предназначенное для защиты оборудования должно отключать цепь при утечке более 30 мА. А вот в европейских странах Защитное устройство должно размыкать цепь при утечке тока от 10 до 500 мА.

Схема подключения на 3 Фазы

 Как сделать подушку для фундамента самостоятельно? 

 Проекты домов до 300 м2.

 Как построить энергоэффективный дом?

Благодаря своим свойствам – автомат существенно снижает смертность от поражения человека электрическим током, связанным с его утечкой, нежели стандартные предохранители. Кроме того время срабатывания от 25 до 40 микросекунд обеспечивает отсекание тока до того момента, чтоб не вызвать у человека фибрилляцию сердца.  УЗО предназначено для дополнительной защиты организма от утечки тока, но не для замены предохранителей.

Для крупных электрических цепей используют Устройство Защитного Отключения со значением более 300мА. Так как более низкий показатель может вызывать ложное срабатывание и отключение сети. Они, зачастую, не защищают должным образом человека от утечек, а предназначены для защиты от возгорания проводки.

Блок: 3/3 | Кол-во символов: 1349
Источник: http://1000projects.ru/page.php?see=uzo-avtomat-shema

ВЫВОДЫ

Если следовать всем правилам, подключать через УЗО несколько автоматов нельзя. Этому препятствуют токи утечки, которые всегда существуют в электросети и при теоретическом рассчете, согласно ПУЭ 7, суммарный номинал подключаемых автоматов не должен превышать 25А.

Так же, для защиты выключателей дифференциального тока, используйте устройства с большим номиналом, чем суммарный показатель автоматов подключенных к нему. Часто такие аппараты стоят дороже и экономическая выгода использования одного УЗО уменьшается.

Приняв решение подключить несколько автоматов к одному УЗО, помните:

— если потери групповых линий окажутся выше порога срабатывания УЗО, вы получите периодические отключения групп в пиковые моменты потребления электроэнергии. Это не опасно для жизни, но очень неприятно и неудобно. Выбивать будет в моменты, когда идёт максимальная нагрузка, например при включении обогревателей в морозы зимой. И скорее всего, со временем, потребуется вносить в схему щита корректировки, доставлять ВДТ и экономии тогда может не получится.

Если же будет превышен суммарный ток в группах подключаемых автоматических выключателей — УЗО выйдет из строя, вы об можете и не узнать до возникновения аварийной ситуации — допускать этого нельзя!

Чаще всего один дифференциальный выключатель разумно ставить на несколько АВ жилых комнат квартиры или на освещение. Энергоёмкие потребители – водонагреватель, стиральная машины, кухонные электроприборы, электроплиты – лучше защитить индивидуальными ВДТ.

Блок: 4/4 | Кол-во символов: 1508
Источник: https://RozetkaOnline.ru/poleznie-stati-o-rozetkah-i-vikluchateliah/item/211-ckolko-avtomatov-mozhno-podklyuchit-k-odnomu-uzo

УЗО и автоматы на трехфазном щите

Разберем подробно не совсем стандартную схему, собранную на трехфазном распределительном щитке.

На нем находятся:

• трехфазные вводные автоматические выключатели — 3 шт.;
• трехфазное устройство защитного отключения — 1 шт.;
• однофазные УЗО — 2 шт.;
• однополюсные однофазные автоматы — 4 шт.

С первого вводного автомата напряжение поступает на второй трехфазный автомат через верхние клеммы. Отсюда же одна фаза идет на первое однофазное УЗО, а вторая — на следующее.

Напряжение со второго входного автомата поступает на трехфазное УЗО, на нижние клеммы которого подключена трехфазная нагрузка. Это защитное устройство предохраняет от токов утечки, а второй вводный автомат — от КЗ

Однофазные УЗО, установленные на щиток, являются двухполюсными, а автоматы — однополюсными. Для корректного функционирования защитного устройства необходимо, чтобы рабочие нули после него больше нигде не соединялись. Поэтому после каждого УЗО здесь установлена нулевая шина.

Когда автоматы не одно-, а двухполюсные, то отдельную нулевую шину устанавливать не придется. Если две нулевые шины объединить, будет происходить ложное срабатывание.

Каждое из однополюсных УЗО рассчитано на два автомата (1-3, 2-4). К нижним клеммам автоматов подключена нагрузка.

Общая шина заземления установлена отдельно. На вводный автомат заходят три фазы: L1, L2, L3 и рабочий нулевой провод.

Ноль подключен на общий ноль, а с него уходит на все УЗО. После он идет на нагрузку: с первого аппарата — на трехфазную, а со следующих однофазных — каждый на свою шину.

В трехфазной сети электрические величины векторные, поэтому их суммарное значение определяют не алгебраической, а векторной суммой этих величин

Хотя в этом распределительном щитке ввод трехфазный, разделение провода на PEN и PE не выполнено, т. к. ввод пятипроводный. На щит приходит три фазы, ноль и заземление.

Блок: 5/6 | Кол-во символов: 1852
Источник: https://sovet-ingenera.com/elektrika/uzo-schet/podklyuchenie-uzo-v-shhitke.html

Выводы и полезное видео по теме

Нюансы установки всех элементов на квартирном щитке:

Подробности монтажа УЗО:

УЗО и автоматы — оборудование технически сложное. Его целесообразно устанавливать в местах, где электрический ток может нести угрозу как безопасности людей, так и домашней технике.

Монтаж его предусматривает учет многих параметров, поэтому как расчет, так и установку лучше выполнят квалифицированные специалисты.

Если у вас есть опыт самостоятельного монтажа УЗО, пожалуйста, поделитесь им с нашими читателями. Расскажите, каким моментам стоит уделить особое внимание. Оставляйте свои , задавайте вопросы в блоке под статьей.

Блок: 6/6 | Кол-во символов: 631
Источник: https://sovet-ingenera.com/elektrika/uzo-schet/podklyuchenie-uzo-v-shhitke. html

Кол-во блоков: 10 | Общее кол-во символов: 11308
Количество использованных доноров: 3
Информация по каждому донору:

1. https://sovet-ingenera.com/elektrika/uzo-schet/podklyuchenie-uzo-v-shhitke.html: использовано 5 блоков из 6, кол-во символов 6802 (60%)
2. https://RozetkaOnline.ru/poleznie-stati-o-rozetkah-i-vikluchateliah/item/211-ckolko-avtomatov-mozhno-podklyuchit-k-odnomu-uzo: использовано 2 блоков из 4, кол-во символов 2307 (20%)
3. http://1000projects.ru/page.php?see=uzo-avtomat-shema: использовано 2 блоков из 3, кол-во символов 2199 (19%)

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
  Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
  Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie
потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Эффект узо под увеличительным стеклом — ScienceDaily

Налейте немного воды в стакан с узо или пастисом, и напиток изменит цвет с прозрачного на молочный: это известный «эффект узо». Но что будет, если просто капнуть узо на поверхность и подождать? Ученые из группы физики жидкостей Университета Твенте изучили происходящие явления, они выделяют четыре «фазы жизни» капли, в течение не более четверти часа.Результаты опубликованы в Трудах Национальной академии наук США (PNAS) от 14 июля.

Узо — прозрачный алкогольный напиток, состоящий из воды, спирта и анисового масла. Растворимость масла зависит от соотношения спирт-вода. Вливание воды в жидкость приводит к снижению растворимости масла. Масло начинает формировать нанокапли (зародышеобразование), которые, в свою очередь, образуют более крупные микрокапли, рассеивающие свет. В этот момент жидкость имеет свой известный молочный вид.

Быстрое перемещение

Просто поместив каплю узо на гидрофобную поверхность, можно также изучить явления. Сначала капля прозрачная. Но спирт, будучи наиболее летучим компонентом, начинает испаряться первым, оставляя в капле относительно больше воды. Спирт предпочтительно испаряется на краю капли: именно там происходит начало эффекта узо. В пределах всей капли начнется быстрое движение. Эта конвекция вызвана различиями в поверхностном натяжении.«Эффект Марангони» также можно наблюдать, когда внутри бокала образуются «слезы» портвейна. Вызванный быстрым движением эффект узо, начавшийся на краю, распространится по всей капле. До тех пор форма капли остается сферической, как и ожидалось.

Снова прозрачный

Это удивительным образом меняется, когда масло начинает двигаться к ободу и показывает угол между сферой и поверхностью: капли вместе образуют кольцо (путем слияния) на внешней стороне капли.Через некоторое время весь спирт испарился, и жидкость снова стала прозрачной. Тем временем вода также испаряется, в результате чего кольцо растет к центру капли, оставляя в конце всего лишь каплю анисового масла. Эти четыре фазы проходят в течение четверти часа при комнатной температуре.

Первые три фазы, включающие всю сложную физику внутри капли, не занимают много времени: в течение двух минут спирт испаряется, начинается быстрое движение, а также изменение формы, вызванное масляным кольцом.Остальная часть испарения, пока не останется только крошечная капля анисового масла, занимает около двенадцати минут.

Жидкостная экстракция

Используя механизмы разделения, имеющие место в тройной смеси типа узо, можно найти наилучшие условия для извлечения одного из компонентов, например: жидкостно-жидкостная экстракция. Это может быть применено, например, в медицинской диагностике. Кроме того, процесс испарения можно контролировать, используя поверхности с различными гидрофобными свойствами.Исследование также оказывает влияние на такие методы, как струйная печать и 3D-печать с использованием сложных жидкостей.

Кроме того, результаты дают новое представление о поведении жидкостей, используемых в энергетических технологиях и катализаторах. Группа «Физика жидкостей» профессора Детлефа Лозе принимает участие в голландском национальном проекте «Многомасштабное каталитическое преобразование энергии» (MCEC).

Группа является частью Института нанотехнологий MESA+ Университета Твенте. Исследование было проведено в сотрудничестве с коллегами из Эйндховенского технологического университета.

Источник истории:

Материалы предоставлены University of Twente . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Страница не найдена — ScienceDirect

Метакса – Узо – Жареный тост

Этот пост содержит партнерские ссылки.Раскрытие информации об аффилированном лице: как партнер Amazon мы можем получать комиссионные за соответствующие покупки на Amazon.com и других веб-сайтах Amazon.

Metaxa Master Костас Раптис объединяет секреты традиционного изготовления узо и работы с дистиллятами, цветами, семенами и растительными веществами.

Узо от Metaxa включает в себя редкие растительные компоненты, в том числе некоторые, отсутствующие в обычном узо, такие как мастика, ингредиент, высоко ценимый за свои ароматические качества и довольно редкий.

Мастика — это слеза дубового куста, собранная вручную на острове Хиос в Эгейском море.Один из самых дорогих ингредиентов, которые могут входить в состав узо.

Нос цветочный и травяной, а вкус чудесно растительный, предлагающий травы, аскорбиновую кислоту и намек на сладость. Красивый.

Послевкусие слегка терпкое и оставляет во рту чистое послевкусие. Напиток, который должен попробовать каждый грек.

Напитки узо традиционно подают с добавлением льда, так как в Греции это летний напиток, а более холодный напиток помогает проветрить нос и вкус.

Содержание алкоголя в

Metaxa Master составляет 42% ABV, что является довольно высокой крепостью, но в справочнике по коктейлям он указан как «сессионный». Это означает, что вы можете спокойно выпить один напиток и при этом провести вечер с друзьями. Мастерское описание.

Metaxa — один из самых известных представителей бренда в греческой индустрии вина и спиртных напитков, а также очень удобный стиль узо.

Компания Metaxa была основана в 1888 году Спиросом Метаксасом, который начал производство узо в регионе Магнезия.

Metaxa Master — это идеальный напиток для рационального потребления, а его упаковка и бутылка спроектированы таким образом, чтобы максимизировать дизайн и содержимое. В этом суть этого напитка!

Процессы, используемые для создания основного узо, также действуют как катализаторы для смешивания различных вкусов и ароматов натуральных ингредиентов.

Натуральные травы Metaxa Ouzo «Master» ароматизируются одновременно с перегонкой первого дистиллята.

Этот процесс и его изобретение позволяют извлекать ароматические эссенции из их растений.Душистые травы придают мастеру узо уникальный и отчетливый аромат узо.

Каждая мастерская узо задумана и пронумерована индивидуально. Этот эксклюзивный продукт премиум-класса является результатом страсти, самоотверженности и опыта.

Узо

Master производится с использованием зернового спирта, а это значит, что его можно употреблять.

Другие отзывы о напитках узо:

Мастер узо Metaxa – Событие года 2017 года по выпивке

Metaxa Ouzo Master — это смесь напитка, цветов, злаков и фруктов, выдержанная в идеальном месте на острове Хиос.

Metaxa Master — премиальный бренд узо, который изготавливается с использованием традиционных методов, связанных с формой и смешиванием ряда дистиллятов, трав и натуральных ингредиентов.

Узо покидает остров Хиос на деревянной лодке, где он созревает не менее 20 месяцев.

Это очень длительный процесс, но ожидание того стоит. Процесс старения и транспортировки обеспечивает концентрацию вкусов и ароматов узо.

Затем узо изготавливается из собранных вручную трав, натуральных масел, цветочных экстрактов и т. д.Затем его отправляют на деревянной лодке на коньячные заводы Крита.

Master Ouzo был изготовлен с использованием ингредиентов высочайшего качества, и Metaxa продолжает это наследие, используя сочетание традиционных и современных методов.

В результате этот узо получается насыщенным, цветочным, гладким и крепким. Это великий дух — служить людям, плохо знакомым с узо, экспертам по узо и всем, кто находится между ними.

Это верный напиток для тех, кто пробует узо впервые.Выдержанное в деревянных бочках в течение 20 месяцев, оно обладает весомым, богатым и крепким характером с утонченной мягкостью.

Современный узо с уникальным букетом, дополненным ароматными нотками местной флоры острова Хиос.

Богатый, изысканный и любимый напиток на острове Хиос.

Узо обладает сложностью, крепостью и вкусом, с которыми могут сравниться немногие духи. Это крепкий и глубокий крепкий алкогольный напиток с тонким сладким цветочным вкусом и завораживающим букетом.

Нежное сочетание зерен, трав, фруктов и цветов обеспечивает вкус, который заставит ваши вкусовые рецепторы тянуться к еще одному глотку.

Этот узо занимает достойное место как один из самых популярных напитков на любой вечеринке, в любое время года.

Рецепт приготовления мидий на пару с фенхелем, помидорами, узо и сливками

Если вы любите мидии, вам понравится это блюдо. Это также отличное блюдо, которое удивит ваших гостей. Выглядит и на вкус сложно, но на самом деле это не так :).Я бы посоветовал убедиться, что когда вы добавляете фенхель, он очень тонко нарезан, и после того, как вы бросите фенхель в кастрюлю, проверьте его вилкой и не добавляйте другие ингредиенты, пока фенхель не станет немного мягким. Мышцы нежные и соус должен быть тоже, чтобы дополнить их еще и нежным соусом. В первый раз, когда я сделал это, фенхель был все еще таким же хрустящим, и я понял свою ошибку. Во второй раз я позволила фенхелю немного приготовиться, и все вокруг получилось эффектно.A+

Отличный рецепт, простой в приготовлении и потрясающий вкус. Я отказался от Узо, но он по-прежнему имеет прекрасный вкус, и с тех пор я готовил его несколько раз. Удачной кулинарии!

Сначала я скептически отнеслась к сочетанию вкусов в этом рецепте и не могла представить, что они хорошо сочетаются с мидиями, но это было восхитительно. (Я точно следовала рецепту и использовала свежие живые мидии). Двенадцать из двенадцати, которые я обслуживал, были в восторге. Он заслуживает пять звезд. Ингредиенты легко найти, их быстро приготовить, и ими легко удивить!

Это была моя первая попытка приготовить мидии, и они вышли великолепными.Я люблю бульон! Но узо не использовал. Я думаю, что аромат аниса был бы немного подавляющим. Я просто заменил больше белого вина, и это было превосходно.

Боже мой, это лучший рецепт мидий, который у меня когда-либо был. Я немного изменил этот рецепт, потому что не смог найти узо на местном рынке. Поэтому я добавил немного Jagermeilser, потому что он имеет тот же вкус licuouis, что и узо, а также добавил немного свежей кинзы. У вас будут люди, просящие это блюдо.узо — греческий ликер

ВЫДАЮЩИЙСЯ!!!!! Я бы дал этому 10 звезд, если бы мог. Я сделал точно так, как написано, и удостоверился, что некоторое время обжаривал фенхель, прежде чем добавлять другие ингредиенты, как указано в других обзорах. Не беспокойтесь о слишком сильном вкусе солодки. Все это смягчается, и у вас остается просто превосходное блюдо, достойное 5 звезд…. ДЕЙСТВИТЕЛЬНО!!!!

Мидии, что еще я могу сказать, я люблю их! Этот рецепт был восхитительным, и мне нравится прикосновение узо. Готовьте мидии на пару с любыми ингредиентами по вашему выбору. Я использую самые разные рецепты и всегда наслаждаюсь супом, который помогает улучшить вода из мидий.В детстве во Франции мы использовали раковины как ложки, чтобы есть приготовленные на пару мидии и суп. Следует отметить, что невскрытую скорлупу НЕОБХОДИМО выбрасывать. Подсказка; Я готовлю мидии (и моллюски) в закрытой сковороде WOK, чтобы они лучше растекались и готовились на пару.

Я приготовила по этому рецепту, и он вкусный и чудесный

Превосходно во всех отношениях — не могу улучшить этот рецепт

Делала это дважды, первая партия была не очень хорошей. Узо было слишком много. Вторая партия без узо была намного лучше.

Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств.

ДОПОГ-12559; Количество страниц 12 Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

Списки содержания доступны по адресу ScienceDirect

Домашняя страница журнала Advanced Drug Delivery Reviews: www.elsevier.com/locate/addr

Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение к устройствам доставки лекарств☆ Элиза Лепельтье, Клоди Бурго, Патрик Куврёр UMR CNRS 8612, Institut Galien Paris-Sud, Université Paris-Sud, France

article

info

История статьи: Принято 19 декабря 2013 г. Эффект узо Наночастицы Зарождение и рост Терпеноидное пролекарство Скваленилирование

abstract Биоразлагаемые наноносители, такие как наночастицы на основе липидов или полимеров, могут быть разработаны для повышения эффективности и уменьшения токсических побочных эффектов лекарств.В соответствующих условиях наноосаждение раствора гидрофобного соединения в нерастворителе может генерировать дисперсию наночастиц с узким распределением по размерам без использования поверхностно-активного вещества (эффект «Узо»). Цель данного обзора — представить основные параметры, контролирующие зарождение и рост агрегатов в пересыщенном растворе, и характеристики полученных наночастиц. Подчеркнута важность кинетики смешения раствора, содержащего гидрофобное соединение, и нерастворителя.Приведены иллюстративные примеры полимерных наночастиц для доставки лекарств или нанопролекарств на основе терпеноидов, полученных путем нанопреципитации. © 2013 Elsevier B.V. Все права защищены.

Содержание 1. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Краткая теоретическая основа. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Стабилизация наночастиц. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Удаление растворителя. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Экспериментальные процессы смешения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Наноосаждение малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Наноосаждение полимеров: какие параметры имеют значение? . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных методом нанопреципитации, для доставки терапевтических молекул 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Использованная литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .

1. Введение Наноносители могут обеспечить решающее преимущество для различных лекарств и терапевтических биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты и белки, повышая их эффективность и снижая потенциальные токсические и побочные эффекты. Биоразлагаемые наночастицы (НЧ) открывают возможности для защиты терапевтических агентов от деградации, контроля их высвобождения, преодоления биологических барьеров и воздействия на определенные участки действия [1–7]. Физико-химические свойства наночастиц, такие как состав, размер, морфология и свойства поверхности, могут влиять на биораспределение.

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

и фармакокинетику лекарственных средств путем модификации взаимодействия с биологической средой [8–15].Среди этих характеристик решающим параметром, особенно при внутривенном введении, является размер наночастиц, так как он сильно влияет на адсорбцию белков плазмы (опсонинов), что приводит к распознаванию наночастиц макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и быстрому клиренсу. из кровотока. Было показано, что клиренс более мелких частиц (~ 80 нм) был медленнее, чем у более крупных частиц (~ 200 нм), из-за меньшего количества адсорбированных белков плазмы.Кроме того, фильтрация НЧ селезенкой и захват паренхимой печени также зависела от размера. Что касается терапии рака, наноносители могут воспользоваться так называемым эффектом усиленного проникновения и удержания (ЭПР): дырявая сосудистая сеть некоторых солидных опухолей в сочетании со слабым лимфодренажем,

0169-409X/$ – см. вступительный материал © 2013 Elsevier BV Все права защищены. http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

2

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

может привести к селективному накоплению коллоидных носителей в ткани-мишени [16,17]. Сообщается, что эффективный размер пор в эндотелии кровеносных сосудов во многих опухолях человека находится в диапазоне от 200 до 600 нм [18,19].Таким образом, существует консенсус в отношении того, что частицы должны иметь размеры менее 200 нм и, предпочтительно, менее 100 нм, чтобы извлечь выгоду из эффекта ЭПР. С другой стороны, в здоровых тканях диаметр более 10 нм обычно препятствует диффузии НЧ через эндотелий сосудов, сводя к минимуму побочные эффекты. На клеточном уровне механизмы интернализации НЧ, будь то фагоцитоз или эндоцитоз, также зависят от размера [8-10]. Следовательно, размер и распределение размера NP необходимо точно контролировать для эффективной и безопасной доставки лекарств.Среди различных методов, описанных для получения НЧ [20–22], метод вытеснения растворителя (или шифтинга растворителя, или наноосаждения) является простым и быстрым процессом, отличающимся от эмульсионных методов (эмульгирование-диффузия, эмульсионно-испарение и высаливание). методы) в том смысле, что не требуется эмульсия предшественника. На практике гидрофобное растворенное вещество (молекулы полимера или липида) сначала растворяют в полярном органическом растворителе (обычно этаноле, ацетоне или ТГФ). Затем этот раствор добавляют к большому количеству нерастворителя (обычно воды) растворенного вещества, с которым полярный растворитель смешивается во всех соотношениях.Смешанный бинарный раствор становится нерастворителем для гидрофобных молекул, и система эволюционирует в направлении фазового разделения, что приводит к образованию частиц гидрофобного растворенного вещества. Затем органический растворитель можно удалить выпариванием. Эта методология проста, но основное практическое ограничение заключается в возможной флокуляции частиц и образовании крупных агрегатов. При соответствующих условиях этот процесс мгновенно генерирует дисперсию мелких капель или наночастиц с узким унимодальным распределением по размерам в диапазоне 50–300 нм.Этот спонтанный процесс эмульгирования, для которого не требуется поверхностно-активное вещество, был назван Витале и Кацем «эффектом узо» по общему примеру греческого напитка [23]. Основными компонентами узо (пастис во Франции) являются вода (~ 55%), спирт (~ 45%) и трансанетол (~ 0,2%), нерастворимое в воде масло, извлеченное из семян аниса. При разбавлении водой анетол больше не растворяется в смеси вода/этанол. Узо самопроизвольно становится молочным из-за образования долгоживущих капель метастабильного масла, которые рассеивают видимый свет.Пересматривая публикации (до 2005 г.), посвященные получению различных наночастиц или нанокапсул методом вытеснения растворителя, Ганашо и Кац предположили, что образование этих дисперсий вызвано эффектом Узо [24]. Небольшие гидрофобные органические молекулы и липиды или полимеры могут действовать аналогично молекулам масла, поэтому эффект Узо может привести к образованию наночастиц. Многочисленные исследования были направлены на определение наиболее подходящих экспериментальных параметров, контролирующих размер и полидисперсность НЧ.Некоторые исследования были сосредоточены на фазовых диаграммах тройных систем растворенное вещество/растворитель/нерастворитель, чтобы определить область карты состава, где получаются только наночастицы (область Узо). Были предприняты попытки выяснить механизмы, контролирующие кинетику образования и характеристики получаемых наночастиц. Эти знания имеют первостепенное значение для получения монодисперсных наночастиц эффективным и воспроизводимым способом с использованием рационального подхода, а не методом проб и ошибок.Цель этого обзора — представить последние достижения в области образования органических наночастиц с использованием метода вытеснения растворителя с акцентом на приложения для доставки лекарств. 2. Краткая теоретическая основа Когда раствор, состоящий из гидрофобного растворенного вещества в полярном, смешиваемом с водой растворителе, смешивается с большим количеством воды, концентрация растворенного вещества в полученном растворе превышает его термодинамический предел растворимости. Отношение фактической концентрации растворенного вещества к равновесной растворимости определяет пересыщение (S) раствора.На фазовой диаграмме тройной системы растворенное вещество/растворитель/нерастворитель бинодаль соответствует пределу смешиваемости в зависимости от состава, тогда как спинодаль определяет предел термодинамической стабильности. Система развивается путем зарождения частиц растворенного вещества (или капель) в метастабильной области фазовой диаграммы (между бинодалью и спинодалью) или путем спинодального распада, т.е. спонтанного роста флуктуаций концентрации, в области, ограниченной спинодалью [25] .Классическая теория нуклеации (CNT) является наиболее широко используемой моделью для объяснения гомогенной нуклеации в метастабильной области. При достижении критического пересыщения зародыши образуются спонтанно из-за небольших локальных флуктуаций концентрации молекул растворенного вещества. УНТ принимают глобулярную форму ядер и постоянное поверхностное натяжение, не зависящее от размера ядер. Таким образом, свободная энергия образования ядра радиуса r определяется как: две фазы.Два члена имеют противоположный знак, так что ΔG достигает максимума при изменении r. Критический радиус зародыша r*, соответствующий максимуму свободной энергии, определяется формулой: r = −2γ=Δgv Частицы с радиусом меньше критического радиуса зародыша r* исчезают, в то время как более крупные частицы стабильны и могут расти дальше. Мгновенная скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша связаны с пересыщением (S) раствора и с термодинамическими свойствами границы раздела частиц/раствора через γ.Скорость зарождения изменяется как exp (−γ3/k3T3(logS)2), а r* пропорционально (γ/kT logS). Таким образом, скорость зародышеобразования и критический радиус зародыша чрезвычайно чувствительны к пересыщению. При низком пересыщении образуется мало стабильных зародышей, тогда как при высоком пересыщении образуется большое количество очень маленьких зародышей. Следует подчеркнуть, что в случае наноосаждения гомогенное пересыщение требует, чтобы смешение водной и органической фаз и связанная с ним молекулярная диффузия компонентов были чрезвычайно быстрыми по сравнению со скоростью зарождения наночастиц.Затем предполагается, что частицы вырастают из одной порции, в которой молекулы растворенного вещества рассеяны случайным образом. Зародыши, превышающие критический размер, могут расти дальше, прилипая к другим молекулам растворенного вещества из окружающего раствора, пока концентрация еще растворенного вещества не уменьшится до равновесной концентрации. Когда рост частиц ограничен диффузией молекул растворенного вещества к поверхности ядра, скорость их роста зависит от пересыщения и коэффициента диффузии (D) молекул растворенного вещества.Помимо этого процесса роста, ограниченного диффузией, может происходить ограниченная диффузией кластер-кластерная агрегация (DLCA). Когда количество ядер очень велико, рост происходит в основном за счет случайных столкновений существующих частиц. Вероятность столкновения пропорциональна квадрату числа частиц, и предполагается, что каждое столкновение вызывает агрегацию двух участвующих частиц. При встрече мягкие НЧ перестраиваются, образуя плотные структуры, часто сферические. Прогнозируется, что средний размер будет линейно увеличиваться со временем.Ожидается, что очень высокое пересыщение благоприятствует механизму DLCA, тогда как при низком пересыщении преобладающим механизмом является зарождение и рост [26] (рис. 1). Что касается распределения размеров наночастиц, разделение зародышеобразования и роста во времени является ключом к образованию наночастиц с низкой полидисперсностью [27,28]. Требуется однократный всплеск зародышеобразования, который может быть достигнут с помощью процессов с очень коротким временем перемешивания для обеспечения однородности

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

3

Рис. 1. Схематическое описание (а) механизма роста, ограниченного зародышеобразованием и диффузией, (б) ограниченной диффузией кластер-кластерной агрегации.

перенасыщение. Зародышеобразование может сопровождаться ограниченным диффузией ростом зародышей.Показано, что узкое распределение НЧ по размерам также может быть вызвано слиянием малых зародышей [29–31]. Созревание Оствальда (OR) является потенциальным механизмом, участвующим в дальнейшем росте частиц (или капель) в более длительном временном масштабе [32]. Он заключается в росте более крупных частиц за счет более мелких в результате диффузионного переноса растворенного вещества через сплошную фазу. Этому процессу способствует уменьшение межфазного энергетического члена. Это приводит к уменьшению количества частиц, так как мелкие частицы исчезают.Растворимость и коэффициент диффузии гидрофобного растворенного вещества в непрерывной фазе, а также поверхностное натяжение между агрегатами и раствором являются основными параметрами, участвующими в созревании по Оствальду. Они зависят от температуры. Созреванию по Оствальду препятствует очень низкая растворимость гидрофобного растворенного вещества в воде и/или частицах однородного размера. Таким образом, значения пересыщения (S), межфазного натяжения (γ) и коэффициентов диффузии молекул и кластеров растворенного вещества на разных стадиях зарождения, роста и оствальдовского созревания частиц должны влиять на их конечную концентрацию, размер и полидисперсность.В небольшой области состава тройной гидрофобной системы растворенное вещество/растворитель/вода, «области Узо», нанопреципитация дает дисперсию наночастиц (или капель), демонстрирующую узкое распределение по размерам, тогда как за границей Узо процесс вытеснения растворителя генерирует как наночастицы, так и более крупные агрегаты. Можно наблюдать бимодальное распределение размеров НЧ. «Домен Узо» представляет собой узкую область между бинодальной и спинодальной кривыми, соответствующую низким концентрациям гидрофобных растворенных веществ и соотношениям растворитель/вода [33] (рис.2). Эффект Узо был подробно проанализирован в модельных системах дивинилбензол (ДВБ)/этанол/вода и транс-анетол (t-A)/этанол/вода [23,34–38]. Было обнаружено, что средний диаметр капель ДВБ в первую очередь зависит от одного параметра, отношения избытка масла к растворителю, «избыток масла» относится к концентрации масла, превышающей его концентрацию насыщения в сплошной фазе растворитель/вода. Увеличение отношения избыточного масла к растворителю приводило к увеличению среднего диаметра капель [23].Что касается системы транс-анетол (t-A)/этанол/вода, спектроскопия ЯМР показала, что спонтанное эмульгирование t-A в воде начинается с образования очень маленьких агрегатов (диаметр ~2 нм). Наблюдался очень медленный обмен между свободными молекулами t-A в водной фазе и молекулами t-A внутри агрегатов. Быстрое слияние этих агрегатов привело к образованию более крупных капель (~ мкм), ответственных за мутный вид эмульсии, которые были исследованы с использованием динамического рассеяния света (DLS) и малоуглового рассеяния нейтронов (SANS).Дальнейший рост капель происходил через созревание Оствальда в более длительном масштабе времени, что обеспечивало

Рис. процесс зародышеобразования жидкость-жидкость или эффект Узо (внизу, адаптировано из [24]): быстрое диспергирование в воде капель органического раствора, содержащего гидрофобное масло, сопровождается взаимной диффузией растворителя и воды, что приводит к пересыщению масла и зародышеобразованию. мелких капель масла.Рост капель прекращается, когда водная фаза перестает быть перенасыщенной нефтью. В конце процесса капли масла диспергируются в водной фазе. Представлена ​​СЭМ-фотография наночастиц ПММА, полученных методом наноосаждения в домене Узо (перепечатано из [26]).

длительный срок службы эмульсии. OR замедлялся из-за однородного размера капель, очень низкой растворимости масла в воде и низкого межфазного натяжения капель t-A в смесях этанол/вода. Более того, образование адсорбированного слоя этанола на каплях t-A может стабилизировать их, как это было предложено моделированием методом Монте-Карло [33]. В совокупности наблюдения согласовывались с гомогенным зародышеобразованием капель жидкость-жидкость и подчеркивали важность созревания Оствальда. Однако факторы, участвующие в росте и стабильности этих спонтанных капель, до конца не изучены. 3. Стабилизация наночастиц. Стабилизация первичных НЧ имеет решающее значение для поддержания малых НЧ.Медленные процессы, протекающие в более длительном масштабе времени, такие как созревание по Оствальду и/или дальнейшая агрегация НЧ, могут приводить к образованию крупных полидисперсных частиц. Удаление органического растворителя из водной фазы может уменьшить созревание по Оствальду, тем самым повышая стабильность НЧ [39]. Агрегацию НЧ можно предотвратить с помощью добавок, таких как поверхностно-активное вещество с низкой молекулярной массой, амфифильный полимер, полиэлектролит или полисахаридный полимер, такой как декстран, адсорбированных или закрепленных на поверхности НЧ. Поэтому для стабилизации частиц наноосаждение можно проводить в присутствии небольшого количества стабилизатора. Стабилизатор обычно не требуется, если НЧ демонстрируют гидрофильные фрагменты или ненулевой дзета-потенциал [40,41]. Интересно, что Роджер и др. показали, что агрегация мягкого полимера

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: E. Lepeltier, et al., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Ред. (2014 г.), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

4

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

НЧ, ограниченные дальнодействующим электростатическим отталкиванием между заряженными НЧ, могут привести к снижению полидисперсности НЧ. Действительно, зависящий от размера потенциал отталкивания благоприятствовал встречам с участием большой НЧ и одной маленькой, а не двух больших НЧ [42]. Кроме того, агрегация НЧ может быть ограничена наличием добавок, повышающих вязкость сплошной среды и снижающих скорость диффузии кластеров. Природа и свойства стабилизатора влияют на размер НЧ, распределение по размерам и коллоидную стабильность. Чжу и др. сравнили влияние адсорбции трех полиэлектролитов, ε-полилизина, полиэтиленимина (ПЭИ) и хитозана на стабильность гидрофобных НЧ β-каротина. Высокомолекулярные ПЭИ и хитозан, способные обеспечивать как стерическую, так и электростатическую стабилизацию, давали наименьшие НЧ и обладали лучшим стабилизирующим эффектом [43]. НЧ чаще всего стабилизируют амфифильными диблок-сополимерами, которые либо добавляют в водную фазу, например, вододиспергируемые блок-сополимеры полипропиленоксида и полиэтиленоксида ([email protected] или [email protected]), либо растворяют в органическом растворителе, таком как Пегилированная поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-b-PEG).Было обнаружено, что некоторые цепи сополимера могут быть кинетически захвачены внутри ядра НЧ, когда НЧ образуются в результате быстрого осаждения (флеш-наноосаждения) органического раствора, содержащего как гидрофобные молекулы (β-каротин), так и сополимер. Было систематически исследовано влияние четырех широко используемых сополимеров на НЧ β-каротина, а размер и стабильность НЧ связаны со свойствами различных гидрофобных блоков (температура стеклования Tg, способность к кристаллизации и параметр растворимости).Наилучший стабилизирующий эффект был получен с PLGA-bPEG, который имеет некристаллизующийся гидрофобный блок с высокой Tg [44]. Когда рост НЧ останавливается путем адсорбции добавок, ожидается, что концентрация добавки и относительные временные масштабы различных процессов, участвующих в формировании НЧ, будут иметь первостепенное значение для определения их окончательного размера. Это было подчеркнуто Lannibois et al. которые изучали осаждение гидрофобных молекул (холестерилацетата) в воде в присутствии добавленного амфифильного диблок-сополимера, состоящего из стирольного блока (молекулярная масса 1000) и оксиэтиленового блока (молекулярная масса 1000) (ПС-ПЭО) [45].Они оба растворялись в ацетоне и раствор смешивался с большим избытком воды. Холестерилацетат, будучи почти нерастворимым в воде, немедленно образовывал агрегаты и рос по механизму DLCA, о чем свидетельствует изменение среднего объема НЧ в зависимости от концентрации холестеринацетата. Стабильная дисперсия была получена при полном покрытии поверхности НЧ монослоем ПАВ. Конечный средний размер НЧ зависел от концентрации гидрофобных (СН, г/г) и молекул ПАВ (ХС, г/г).Для заданного соотношения CS/CH (например, CS/CH = 1) объем НЧ увеличивался линейно с начальной концентрацией гидрофобных молекул в ацетоне (от CH = 10–4 г/г до CH = 10–2 г/г). . Эволюция объема НЧ с соотношением CS/CH показала, что при высоких концентрациях ПАВ размеры НЧ были больше, чем ожидалось, если бы все молекулы ПАВ были адсорбированы. Только часть сополимера эффективно контролировала агрегацию. Установлено, что часть сополимера образует мицеллы в воде.Эксперименты с гидрофобным гексадеканом и ПАВ С12Е5 подтвердили существование двух режимов. При умеренных соотношениях поверхностно-активного вещества и гидрофобного растворенного вещества все молекулы поверхностно-активного вещества покрывали поверхность капель, но агрегация приводила к довольно большим размерам частиц. При высоких соотношениях CS/CH агрегация прекращалась на более ранней стадии, но часть ПАВ оставалась в воде. Поэтому попытки получить все более и более мелкие НЧ путем добавления все большего количества поверхностно-активного вещества в какой-то момент должны потерпеть неудачу (рис.3). Эти экспериментальные результаты можно объяснить сравнением с численным моделированием конкуренции между агрегацией гидрофобных молекул и адсорбцией поверхностно-активного вещества. На логарифмическом графике объема НЧ Vav как функции отношения CS/CH были обнаружены два различных степенных закона, учитывающие два режима использования молекул поверхностно-активного вещества. Показатель степени, измеренный при низких соотношениях CS/CH

Рис. 3. Влияние отношения поверхностно-активного вещества (C12E5)/гидрофобного растворенного вещества (гексадекан) CS/CH на средние объемы Vav капель гексадекана в воде.Гексадекан и C12E5 растворяли в ацетоне и раствор смешивали с большим количеством воды. Для каждого набора данных концентрация гексадекана, СН, в ацетоне поддерживалась постоянной. Эволюция Vav в зависимости от CS/CH показывает существование двух режимов (адаптировано из [45]).

было близко к теоретическому значению -3 (Vav α [CS/CH ]-3), соответствующему всем молекулам ПАВ, адсорбированным на поверхности растущих НЧ, тогда как при высоких соотношениях CS/CH оно составляло около -1,3. Также было исследовано влияние временной задержки между агрегацией гидрофобного растворенного вещества и адсорбцией поверхностно-активного вещества.Агрегации давали беспрепятственно протекать в течение времени τ до начала адсорбции ПАВ. При постоянном соотношении CS/CH (например, CS/CH = 4) размер НЧ определялся исходной концентрацией гидрофобных молекул (CH) и величиной этой временной задержки τ. При τ = 0 объем НЧ несколько увеличивался с СН. В пределе больших временных задержек объем НЧ увеличивался линейно с начальной концентрацией гидрофобных молекул, что отражало экспериментальные результаты. 4. Удаление растворителя Удаление растворителя из суспензий НЧ важно для биомедицинских применений. Поскольку растворитель смешивается как с гидрофобными молекулами, так и с водой, НЧ, полученные методом наноосаждения, должны содержать долю растворителя, определяемую коэффициентом распределения, находящуюся в равновесии с растворителем в водной фазе. Например, коэффициент распределения этанола, определяемый как отношение массовой доли этанола в воде к массовой доле этанола в органической фазе, для ДВБ составляет 6,9 [23]. В некоторых случаях суспензии диализуют против воды или буфера [46]. Обычные растворители (этанол, ТГФ и ацетон) обычно удаляют выпариванием при пониженном давлении, поскольку их точки кипения ниже, чем у воды.Kumar и Prud’homme недавно разработали эффективный и масштабируемый процесс удаления растворителя, основанный на мгновенном испарении. Он заключается в частичном испарении предварительно нагретой струи жидкости, распыляемой внутри вакуумной камеры. Было показано, что концентрация ТГФ была снижена более чем на 95% после двух стадий мгновенного испарения, упав с ~10 до менее чем 0,5 мас. % в остаточной жидкости [39]. Недавно также был предложен новый подход, использующий процесс сверхкритической экстракции CO2 для эффективного удаления ацетона и смесей ацетон/этанол из суспензий полимерных наночастиц.Меньшие количества остаточного растворителя (несколько частей на миллион) были измерены по сравнению с обычным процессом испарения [47]. Несмотря на свою практическую важность, вопрос об остаточном растворителе в суспензиях НЧ редко рассматривался. 5. Экспериментальные процессы смешения. Зарождение в метастабильной области фазовой диаграммы или спинодальный распад в нестабильной области должны зависеть от условий смешения органического раствора, содержащего гидрофобный компонент и воду. В частности, локальное мгновенное пересыщение, возникающее в результате взаимной диффузии растворителя и воды в виде мелких капель

Пожалуйста, цитируйте эту статью следующим образом: E.Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

органического раствора, диспергированного в водной фазе, как ожидается, будет зависеть от процесса смешивания. Зарождение и рост частиц могут быть инициированы внутри капель до того, как может произойти полное смешивание. Когда наноосаждение проводят путем добавления органического раствора по каплям в водную фазу, индуцируется непрерывное изменение состава смеси растворенное вещество/растворитель/нерастворитель.Поэтому были реализованы различные экспериментальные устройства для достижения лучшего контроля смешивания двух фаз (рис. 4). В установке с остановленным потоком определенные объемы двух фаз быстро смешивают и вводят в ячейку, где растут НЧ. В аппарате с непрерывным потоком сходящиеся каналы несут органический раствор и воду, которые смешиваются в Т-образном (или Y)-переходе, а затем вытекают через выходной канал, где происходит наноосаждение. Суспензия наночастиц восстанавливается на выходе из этого канала.В эти устройства были вставлены несколько типов микшеров, например. миллифлюидный или микрофлюидный смеситель или ограниченный смеситель с ударной струей для обеспечения быстрого и воспроизводимого смешивания двух растворов [28, 40, 48–51]. В зависимости от условий перемешивания перемешивание может быть ламинарным или турбулентным, а время перемешивания варьируется. Время смешивания менее 1 мс было достигнуто с помощью микрожидкостного устройства, использующего гидродинамическую фокусировку потока, когда раствор органического полимера выдавливался в узкий поток, протекающий между двумя потоками воды.Малая ширина сфокусированного потока обеспечивала быструю взаимную диффузию растворителя и воды [49]. Недавно было проведено численное моделирование гидродинамики для оценки эффективности перемешивания встречно-штыревого многослойного микросмесителя высокого давления [52]. В этом устройстве тонкие слои полимерного раствора и воды попеременно укладываются друг на друга перед входом в секцию фокусировки потока, где их ширина уменьшается. Отношение воды к растворителю R определяется их относительными расходами. Эффективность смешения определялась как объемная доля флюида в секции фокусировки потока, где возможна нуклеация из-за пересыщения.Моделирование показало, что увеличение скорости потока при сохранении постоянного R увеличивает эффективность перемешивания. Экспериментально получены более мелкие полимерные НЧ. Таким образом, наноосаждение определялось гидродинамикой внутри микромиксера при заданном отношении воды к растворителю и начальной концентрации полимера в растворителе. В новаторской работе Хорн и его коллеги разработали непрерывный процесс смесительной камеры для промышленного производства нанодисперсных гидрозолей каротиноидов [25]. Эти тетратерпены, содержащие различные фрагменты на концах цепи, нерастворимы в воде и плохо растворимы в липидах.В этом процессе раствор каротиноида в смешиваемом с водой растворителе, обычно в этаноле, осаждали путем турбулентного перемешивания с водной фазой, содержащей растворенный желатин, что обеспечивало коллоидную стабильность НЧ. Полученные монодисперсные НЧ имели структуру ядро/оболочка с каротиноидным ядром, окруженным желатиновой оболочкой. В недавнем обзоре D’Addio и Prud’homme обсудили образование наночастиц лекарств путем быстрой смены растворителя [48]. Они указали

5

на преимущества струйных смесителей непрерывного действия, которые можно масштабировать от лабораторных экспериментов до промышленного производства.Устройства с остановленным или непрерывным потоком могут сочетаться с методами измерения, такими как синхротронное малоугловое рассеяние рентгеновских лучей (SAXS), для отслеживания ранних стадий образования наночастиц. Кинетические исследования образования наночастиц могут позволить оценить модели зародышеобразования и роста. До сих пор почти все исследования образования коллоидных частиц в жидких средах с временным разрешением касались неорганических НЧ, таких как НЧ золота. Во многих экспериментах пересыщение неорганического предшественника вызывалось химическими реакциями, происходящими при быстром смешивании двух растворов [28,30,31,54]. Например, НЧ золота могут быть получены восстановлением водного раствора соли золота аскорбиновой кислотой. Эта химическая реакция аналогична быстрому снижению качества растворителя в процессе наноосаждения. 6. Наноосаждение малых органических молекул: может ли играть роль спинодальный распад? Образование аморфных НЧ из небольших органических молекул (холестерилацетат, β-каротин, красители…), для которых кристаллическая фаза является термодинамически стабильной фазой, по-видимому, является общей чертой наноосаждения низкомолекулярных соединений при высоком пересыщении.Механизм, стоящий за этим, является предметом дискуссий. Согласно Lannibois et al., аморфные агрегаты холестерилацетата были связаны с остаточным растворителем и водой, пластифицирующей НЧ [45]. Считалось, что аморфное состояние стабилизированных полиэлектролитом НЧ β-каротина, полученных путем очень быстрого осаждения, является результатом кинетических барьеров для кристаллизации. Молекулы β-каротина не успели выровняться и плотно упаковаться [43]. Однако Брик и соавт. предположили, что предпочтительное образование НЧ аморфных красителей согласуется со спинодальным процессом разложения после встречной диффузии растворителя и воды в каплях органического раствора.Разделение фаз может происходить быстрее, чем кристаллизация [55]. Согласно Хорну и Ригеру, в большинстве систем, содержащих низкомолекулярные гидрофобные растворенные вещества, может происходить либо гомогенное зародышеобразование, либо спинодальный распад, в зависимости от пересыщения растворенного вещества. Зарождение и рост могут происходить при умеренном пересыщении растворенных веществ, тогда как при высоком пересыщении может происходить спинодальный распад. Граница между метастабильной областью и спинодальной областью может быть пересечена при смешивании растворителя и воды, особенно если капли органического раствора в воде малы, а диффузионный перенос растворителя и воды быстрый [25,55].Текущий механизм наноосаждения очень трудно разгадать из-за коротких временных и пространственных масштабов. Агрегаты, образующиеся в самом начале процесса, могут быстро эволюционировать. Были предприняты попытки наблюдать ранние стадии образования частиц хинакридона и бемита с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Закалку образцов проводили сразу (~10 мс) после установления пересыщения [56]. Образование аморфных НЧ при нанопреципитации открывает новые перспективы для получения НЧ малорастворимых фармацевтических соединений с повышенной биодоступностью за счет повышенной скорости растворения.7. Наноосаждение полимеров: какие параметры имеют значение?

Рис. 4. Различные устройства наноосаждения: (а). Схема капельного процесса (б). Устройство для впрыска с приводом от давления (адаптировано из [53]), (c). Смеситель с ударной струей (адаптировано из [40]) и (d). Y-образный переход в проточном устройстве наноосаждения.

После новаторской работы Fessi et al. многочисленные наночастицы, приготовленные из различных полимеров и растворителей, были получены методом замещения растворителя [22, 57, 58]. Наиболее широко используемыми полимерами были поли(молочная кислота) (PLA), поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), поли(алкилцианоакрилат) (PACA) и поли(ε-капролактон) (PCL) и соответствующие сополимеры. с фрагментом полиэтиленгликоля (ПЭГ), который удовлетворяет требованиям устройств для доставки лекарственных средств в отношении биоразлагаемости, биосовместимости и отсутствия иммуногенности (рис. 5). Систематические эксперименты предоставили информацию о расположении «региона Узо», где получают только наночастицы, и определили соответствующие параметры, контролирующие выход продукции,

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью как: E.Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

6

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

гликолид)), PACA (поли(алкилцианоакрилат)) и PCL (поли(ε-капролактон)).n, x и y соответствуют количеству соответствующих мономеров.

размер и полидисперсность наночастиц. Было исследовано соответствующее влияние соотношения растворитель/вода, соотношения полимер/растворитель, молярной массы полимера, природы растворителя, межфазного натяжения и времени смешивания растворителя/нерастворителя. Было показано, что на границе Узо начальная массовая доля полимера уменьшалась экспоненциально с увеличением соотношения растворитель/вода: log [массовая доля полимера в растворителе] был линейной функцией [соотношение растворитель/вода].Эта тенденция была обнаружена в нескольких системах, например. поли(метиметакрилат) (PMMA)/ацетон, PCL/ацетон и PLGA/ацетон [26,59,60]. Таким образом, соответствующими параметрами границы Узо являются начальная концентрация полимера в органическом растворителе и соотношение растворитель/вода. Как указывали Обри и др., предел Узо на самом деле отличается как от бинодальных, так и от спинодальных линий

[26]. Оптимальные условия для наноосаждения были достигнуты, когда полимер был растворен в тета-растворителе и когда раствор находился в разбавленном режиме, так что клубки полимера не перекрывались. Были получены наночастицы с меньшим средним размером и меньшей полидисперсностью в дополнение к лучшему выходу продукции. И наоборот, при превышении критической концентрации полимера в растворителе в дополнение к НЧ образовывались крупные агрегаты даже при увеличении соотношения вода/растворитель [21, 61]. В системах ПММА/ацетон, ПКЛ/ацетон и ПМГК/ацетон исследовано влияние исходной концентрации полимера в органическом растворителе на средний размер частиц [26,60,62]. Наноосаждение проводили путем добавления за один раз большого объема водной фазы в органическую фазу (ПММА/ацетон) или путем введения с регулируемой скоростью потока органического раствора в воду (PLGA/ацетон и PCL/ацетон).Увеличение концентрации полимера приводило к увеличению среднего размера частиц. В районе Узо средний диаметр частиц варьировался по степенному закону массовой доли полимера. Логарифмическое представление среднего диаметра НЧ ПММА и ПКЛ в зависимости от массовой доли или концентрации исходного полимера (мг/мл) представляет собой прямую линию с наклоном, близким к 1/3, что указывает на то, что объем на частицу пропорционален концентрация полимера в исходном растворе. Киссель и его сотрудники показали, что логарифмические кривые наночастиц PLGA, полученные для различных массовых долей ацетона (fa = 0.1, fa = 0,2, fa = 0,3), наложенных при перерисовке среднего диаметра наночастиц в зависимости от (fp/fa) (fp — конечная массовая доля PLGA) [60]. Это свидетельствовало о том, что средний размер образующихся наночастиц зависит только от отношения полимера к растворителю fp/fa. Наклон полученной логарифмической кривой составил 1/3 (рис. 6). Экспериментальные данные о влиянии молярной массы полимера на наноосаждение весьма скудны. Легран и др. исследовали гомологический ряд полимеров полимолочной кислоты (ПМК) с молярными массами от 22 600 г/моль до 124 800 г/моль.При низкой концентрации полимера (5 мг/мл) молярная масса мало влияла на выход наночастиц, образующихся при использовании ацетона в качестве растворителя. Однако для молярных масс более 32·100 г/моль среднее гидродинамическое значение

массовых долей ацетона или в зависимости от концентрации ПКЛ в ацетоне (б). (c): Символы представляют собой экспериментальные данные, а линии представляют собой теоретические соответствия в соответствии с механизмом зародышеобразования-агрегации.Вставка (а): средний диаметр наночастиц PLGA как функция отношения fPLGA/fa (адаптировано из [26,60,62]).

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: Э. Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

Диаметр НЧ увеличивался с увеличением молекулярной массы (от менее 100 нм при 22 600 г/моль и 32 100 г/моль до примерно 250 нм при 124 800 г/моль ).Эти результаты предположительно коррелируют с более низким амфифильным характером длинных цепей PLA, поскольку концы цепей несут полярную группу [61]. С другой стороны, Киссель и соавт. не наблюдали существенной разницы в размерах частиц при варьировании молярных масс PLGA (12, 34 и 48 кДа), растворенных в ацетоне при разных концентрациях (5–15 мг/мл), хотя вязкости растворов полимеров существенно различались по функция молярной массы [60]. Такие же результаты были получены для наночастиц ПКЛ с молярной массой от 2 до 80 кг/моль [62].Влияние межфазного натяжения между растворителем и нерастворителем на образование НЧ было исследовано Kissel et al. [60]. Они вводили PLGA, растворенный в ацетоне, либо в чистую воду, либо в смесь воды и ацетона, имеющую более низкое межфазное натяжение, чем чистая вода. Никаких существенных различий в размере НЧ не наблюдалось, как можно было бы ожидать, если бы нанопреципитация в основном определялась так называемым эффектом Марангони, описываемым как «поток, управляемый поверхностным натяжением». Предполагалось, что эффект Марангони вызывает турбулентность на границе раздела растворителя и нерастворителя, что приводит к проникновению органической фазы в водную фазу и последующему образованию все более и более мелких капель.В этом случае образование частиц должно происходить за счет агрегации цепей, присутствующих в каплях [22]. Другие исследователи также указали, что поверхностное натяжение и механическая турбулентность не были движущими силами спонтанного эмульгирования [23,37]. Было установлено, что средний размер НЧ зависит от природы растворителя, используемого для солюбилизации полимера. Например, независимо от полимера НЧ, полученные из ацетоновых растворов, всегда были меньше, чем полученные из ТГФ в тех же условиях.Было высказано предположение, что более низкая вязкость и более высокий коэффициент диффузии ацетона в воде по сравнению с ТГФ должны способствовать более быстрому смешиванию растворителя и воды, что приводит к более равномерному пересыщению, что приводит к более мелким частицам [60, 61]. Ченг и др. исследовали влияние смешиваемости растворителя с водой на размер НЧ PLGA-PEG с использованием четырех растворителей (ацетонитрил, ТГФ, ацетон и ДМФА). Они наблюдали уменьшение среднего размера НЧ при увеличении смешиваемости растворителя с водой [63]. Время перемешивания органического раствора, содержащего полимер, с водной фазой является решающим параметром.Было показано, что более быстрое перемешивание привело к уменьшению среднего размера полученных наночастиц [40,49,52]. Выдающиеся результаты были получены Джонсоном и Прюдомом, чьи эксперименты включали время смешивания в диапазоне от ~ 5 мс до 10 000 мс благодаря ограниченному смесителю с набегающей струей [40]. В смесительную ячейку подавались две противоположные струи: одна из растворов амфифильного диблок-сополимера поли(бутилакрилат)-b-поли(акриловой кислоты) (ПБА(59)-b-ПАА(104)) в метаноле, другая из вода. Время смешивания двух фаз контролировалось скоростью струй.Внезапное ухудшение качества растворителя для гидрофобных блоков ПБА повлекло за собой быструю самосборку этих блоков, вызывающую зародышеобразование

время с различными исходными концентрациями полимера в метаноле (0,10 мас.%, 0,15 мас.%, 0,25 мас.% и 0,65 мас.%), адаптировано из [40,62].

7

и рост монодисперсных сферических агрегатов. Процесс роста останавливался коронирующей щеткой из гидрофильных блоков, покрывающих НЧ.Johnson и Prud’homme выявили два режима изменения размера НЧ в зависимости от времени смешивания: по мере уменьшения времени смешивания размер НЧ также уменьшался до точки излома, после которой размер частиц оставался постоянным. В этой контрольной точке время смешения τmix и время агрегации τag были эквивалентны. Это характерное время агрегации уменьшилось с 60 до 26 мс при увеличении концентрации сополимера в метаноле с 0,1 мас.% до 0,65 мас.%. При очень коротком времени смешивания время, соответствующее образованию НЧ, уменьшалось с увеличением исходной концентрации полимера, но размер НЧ не зависел от концентрации.При большем времени перемешивания увеличение концентрации полимера в органической фазе увеличивает средний размер образующихся частиц (рис. 7). Как подчеркивают авторы, этот механизм наноосаждения принципиально отличается от самосборки динамических мицелл сополимера при равновесии, характеризующейся быстрым обменом полимерных цепей. При наноосаждении образуются кинетически замороженные НЧ, не находящиеся в термодинамическом равновесии, а долгоживущие. При наноосаждении размер НЧ увеличивается до тех пор, пока энергетический барьер для внедрения одиночных цепей (унимеров) не станет слишком высоким, что происходит при числе агрегации меньше равновесного значения. Этот энергетический барьер зависит от величины изменения качества растворителя. Было высказано предположение, что он ниже, когда взаимная диффузия воды и растворителя не завершена, что объясняет, почему размер НЧ увеличивается с увеличением времени перемешивания для τmix N τag. Более крупные НЧ могут образовываться до кинетической заморозки. При τmix b τag можно ожидать, что размер НЧ перестанет зависеть от концентрации полимера. Для достижения равновесия потребуется дальнейший обмен одиночными цепями между агрегатами, связанный с изменением числа агрегатов.Эти две стадии агрегации, быстрое зародышеобразование и рост, ведущие к метастабильным НЧ с последующим медленным процессом уравновешивания, наблюдались с помощью синхротронного SAXS с миллисекундным временным разрешением для другого амфифильного блок-сополимера поли(этилен-пропилен)-поли(этиленоксид) ( ФЕП-ПЭО) [64]. Агрегацию индуцировали очень быстрым смешиванием (4,5 мс) разбавленного раствора сополимера с водой с использованием аппарата с остановкой потока. Быстрая начальная агрегация (~ 5–20 мс) приводила к метастабильным НЧ, в то время как на медленной последней стадии (~ 103–105 мс) число агрегации НЧ увеличивалось по мере приближения к термодинамическому равновесию.Процесс роста был основан на вставке и обмене унимеров. Скорость обмена цепями между агрегатами, образованными блок-сополимерами, может варьироваться в очень широких пределах в зависимости от системы. Основными параметрами, влияющими на скорость обмена, являются длина и химическая природа гидрофобных блоков, а также поверхностное натяжение между гидрофобными блоками и водой [65]. Контроль кинетики обмена важен при использовании агрегатов в качестве наноносителей для доставки лекарств [66]. Амфифильные блок-сополимерные НЧ, полученные методом наноосаждения, не всегда имеют сферическое ядро, образованное гидрофобными блоками, окруженными оболочкой из гидрофильных блоков (обычно блоков ПЭГ).Некоторые из гидрофильных блоков могут быть скрыты внутри ядра НЧ, а не хорошо сегрегированы в короне, особенно при высокой молекулярной массе полимера, когда длина гидрофобных блоков больше по сравнению с длиной блоков ПЭГ. Об этом в основном свидетельствовали размеры НЧ, превышающие размеры, оцененные для мицелл, исходя из молекулярной массы полимера. Более медленное перемешивание во время нанопреципитации привело к более высокой доле захвата ПЭГ в ядрах НЧ. Напротив, структуры ядро-оболочка, напоминающие мицеллы, образованные небольшими поверхностно-активными веществами, были получены для сополимеров PLA-PEG с низкой молекулярной массой [67, 68, 44, 49].Степанян и др. недавно предложили универсальную зависимость между размером НЧ и двумя параметрами, отношением времени перемешивания ко времени агрегации и начальной концентрацией полимера [62]. Когда время смешения больше времени агрегации коллапсирующих цепей, размер НЧ зависит в основном от времени смешения и исходной концентрации полимера, если концентрация ПАВ достаточна. The

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: Э. Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение в устройствах доставки лекарств, Adv.Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

8

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

Прогнозируется, что диаметр NP будет отображать степенной закон 1/3 в зависимости от этих параметров, но не зависит от молекулярной массы полимера. Эта модель хорошо описывала наноосаждение раствора ПКЛ/ацетона в водном растворе Pluronic P127 с концентрацией 1 мас.%. Предсказания модели Степаняна и соавт. подтверждались также экспериментальными данными Джонсона и Прюдома [40].Таким образом, стабильные суспензии почти монодисперсных полимерных НЧ могут быть получены с помощью самопроизвольного эмульгирования в узкой области состава тройной смеси полимер/растворитель/нерастворитель (вода). Область Узо, расположенная между бинодалью и спинодалью, соответствует разбавленным растворам полимера и большому количеству воды. Образование НЧ объясняется механизмом зародышеобразования и роста в пересыщенном растворе полимера в присутствии стабилизирующего агента. В качестве альтернативы гидрофильные блоки амфифильных сополимеров могут играть роль поверхностно-активного вещества.Исходная система состоит из изолированных полимерных клубков в растворителе. Поскольку качество растворителя падает при быстром смешивании с большим количеством воды, клубки полимера разрушаются, затем сталкиваются и слипаются. Параллельно стабилизирующие молекулы адсорбируются на образовавшихся НЧ и останавливают их коалесценцию. Параметр времени перемешивания имеет решающее значение для окончательного размера НЧ. Для типичных экспериментальных условий, то есть относительно медленного перемешивания в присутствии стабилизатора, окончательный размер НЧ увеличивается с начальной концентрацией полимера, но не зависит от молекулярной массы полимера.8. Примеры применения полимерных наночастиц, полученных нанопреципитацией, для доставки терапевтических молекул Гидрофобные лекарственные средства были включены в наноносители путем соосаждения раствора полимер/лекарственное средство в воду. Например, плохо растворимые в воде паклитаксел и доцетаксел загружали в PLGA NP с использованием преимущества нанопреципитации. НЧ, содержащие эти мощные антимитотические агенты, показали более низкую токсичность и повышенную эффективность по сравнению с составами на основе мицелл с использованием низкомолекулярных поверхностно-активных веществ [69].Билати и др. предложили расширить использование нанопреципитации для инкапсуляции более гидрофильных молекул, т.е. белков путем точного выбора растворителя и нерастворителя. Они показали, что НЧ PLGA и PLA могут быть получены путем осаждения раствора ДМСО в спирте, что позволяет включать белки [70]. Недавно была разработана универсальная платформа наночастиц путем наноосаждения сополимеров на основе поли(алкилцианоакрилата) (PACA) в водном растворе [71].Наноносители сочетали в себе ядро ​​PACA, внешнюю оболочку ПЭГ, придающую коллоидную стабильность и стелс-свойства, флуоресцентные свойства, обеспечиваемые ковалентным связыванием красителя на основе родамина В с полимерным остовом некоторых цепей, и терминальные лиганды для специфического активного нацеливания (рис. 8). ). Что касается потенциального применения в терапии рака, характеристики скрытности позволяют НЧ избегать системы RES, тем самым продлевая циркуляцию крови НЧ и усиливая эффект ЭПР в опухолях. Это пассивное нацеливание можно улучшить, используя лиганды, которые избирательно связываются с рецепторами, сверхэкспрессированными на опухолевых клетках.Биотин использовался в качестве лиганда для специфического распознавания различных линий раковых клеток (например, карциномы молочной железы человека MCF-7 и рака легкого мыши M109). Эффективная интернализация посредством эндоцитоза, опосредованного биотиновыми рецепторами, флуоресцентных целевых НЧ была подтверждена проточной цитометрией. Было достигнуто инкапсулирование паклитаксела в эти функционализированные наночастицы, что привело к специфической противоопухолевой активности в отношении клеток MCF-7 in vitro. Актуальность этой платформы была дополнительно продемонстрирована в области болезни Альцгеймера (БА).NP были функционализированы либо производными куркумина, известными своей потенциальной ролью в профилактике и лечении AD, либо новым специфическим антителом, чтобы связать не только мономер β-амилоидного пептида 1–42 (Aβ1–42), биомаркер БА, но и соответствующие фибриллы, обычно локализующиеся в мозгу при БА. Эти НЧ проявляли сильное сродство как к мономерным, так и к фибриллярным пептидам. Эта универсальная платформа прокладывает путь к многофункциональным наночастицам, нацеленным на различные патологии при функционализации соответствующими лигандами и содержащим различные гидрофобные препараты в своих

Рис.8. Пример полимерных наночастиц с ядром PACA, внешней оболочкой PEG, красителем на основе родамина B и лигандами для специфического активного нацеливания: витамин B7 для специфического распознавания различных линий раковых клеток или куркуминоиды в качестве лигандов для абета-пептида, маркера Болезнь Альцгеймера (адаптировано из [71]).

Ядро PACA. Это имеет большие перспективы, так как только PACA NP уже показали значительные доклинические результаты при различных патологиях. В настоящее время в фазе III клинических испытаний нагруженные доксорубицином NP PACA (т.e., Transdrug) улучшает выживаемость по сравнению со стандартным лечением пациентов с множественной лекарственной резистентностью гепатокарциномы. Помимо НЧ, процесс наноосаждения также позволил получить нанокапсулы. К раствору полимера добавляли небольшое количество масла, в котором могло быть растворено активное соединение. При быстром смешивании этого раствора с водой НЧ ядро-оболочка (или нанокапсулы) формировались за счет осаждения гидрофобного полимера на поверхности масляных капель [57]. Природные фосфолипиды, которые самособираются в липосомах, вдохновили Дишера и его сотрудников на создание нового класса везикул, называемых полимерсомами, изготовленными из амфифильных диблок-сополимеров [72,73].Эти полимерные везикулы были получены различными методами, включая нанопреципитацию. Агрегация была вызвана взаимодействием между гидрофобными блоками, тогда как морфология определялась объемной долей гидрофильных и гидрофобных. Полимерсомы сравнивали с вирусными капсидами из-за высокой стабильности и низкой проницаемости их оболочки. Эти свойства в основном коррелировали с толщиной мембраны, которая могла в значительной степени регулироваться путем изменения длины блока. Лекомманду и его коллеги использовали новое поколение поли(г-бензил-L-глутамат)-блок-гиалуронана (PBLG-b-HA), сополимеров полипептид-блок-полисахарид, для получения полимерсом, нацеленных на сверхэкспрессированные гликопротеиновые рецепторы CD44 в раковых клетках. , благодаря гидрофильной части гиалуроновой кислоты.Доксорубицин был успешно загружен в эти полимерсомы с помощью соосаждения и эффективно доставлен в клетки рака молочной железы (MCF-7) [46]. Также стоит упомянуть недавнее исследование Bui et al., использующее оригинальный способ смещения растворителя для самосборки капсидоподобной оболочки блок-сополимера вокруг конденсированного комплекса siRNA и полиэтиленимина (PEI) [74]. На первом этапе разветвленные PEI и siRNA образовывали комплексы в водном буфере с получением положительно заряженных NP. Затем эти полиплексы диспергировали в растворе, богатом ДМСО, в котором амфифильный гиалуронан-поли(г-бензил-L-глутамат) блокирует

Пожалуйста, цитируйте эту статью как: E.Лепельтье и др. , Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

сополимер был растворен. Отрицательно заряженные фрагменты гиалуроновой кислоты взаимодействовали с предварительно сформированными НЧ посредством электростатических взаимодействий, приводя к образованию поверхностного монослоя адсорбированного сополимера. Избыточные цепи сополимера в растворе сосуществовали с адсорбированными.На последнем этапе к этой суспензии добавляли большое количество воды, так что раствор становился нерастворителем для сильно гидрофобных фрагментов PBLG, что приводило к самосборке изолированных сополимерных цепей с цепями, адсорбированными на НЧ. Гидрофобные взаимодействия между блоками PBLG позволили сформировать сополимерную двухслойную мембрану вокруг ядра комплексов siRNA-PEI (рис. 9). Эта наноконструкция, имитирующая морфологию вируса, показала более высокую активность подавления генов, чем один комплекс PEI-siRNA. Эти несколько иллюстративных примеров показывают важный вклад эффекта нанопреципитации/Узо в разработку наноносителей для доставки и нацеливания лекарств. 9. Наночастицы на основе терпеноидов: новая платформа для тераностики НЧ, нагруженные лекарствами, представляют собой привлекательную стратегию для лечения тяжелых заболеваний, особенно в области рака. Однако увеличение содержания лекарственного вещества, обычно менее 5-10 мас.%, остается проблемой, и НЧ часто демонстрируют так называемое «всплеск высвобождения», при котором значительная часть груза, обычно соответствующая молекулам, просто адсорбируется (или заякоривается). ) на поверхности наноносителя быстро высвобождается при парентеральном введении.Создание наноносителей с молекулами, ковалентно связанными с лекарством расщепляемой связью (пролекарственный подход), может помочь преодолеть эти ограничения [75]. Недавний прорыв был достигнут Куврером и его коллегами, которые разработали уникальную и универсальную платформу для доставки лекарств, используя также эффект Узо. Он заключается в присоединении изопреноидной цепи к биологически активной молекуле лекарственного средства. Наносборки биоконъюгата затем получают путем нанопреципитации без необходимости использования какого-либо поверхностно-активного вещества.Изопреноидные цепи были выбраны потому, что изопрен

9

является основным структурным мотивом встречающихся в природе терпеноидов, чрезвычайно разнообразных по химическому составу, структуре и функциям. Среди них сквален — широко распространенный в природе ациклический тритерпен. У человека он является предшественником биосинтеза холестерина. Доказательство концепции этого подхода к нанопролекарствам было предоставлено с использованием сквалена в качестве политерпеноидной части и гемцитабина в качестве модельного аналога противоракового нуклеозида [76,77].Гемцитабин — фторированный аналог цитидина, применяемый в клинике против различных солидных опухолей, а также активный в отношении клеточных линий лимфоидного и миелоидного рака. Однако его терапевтический потенциал ограничен плохой стабильностью in vivo, ограниченной внутриклеточной диффузией и индукцией резистентности. Чтобы преодолеть эти недостатки, сквален был ковалентно связан с аминной функцией гемцитабина, что дало биоконъюгат 4-(N)-трис-нор-скваленоил-гемцитабин (Sq-Gem) (рис. 10а). Это пролекарство самособиралось в воде в виде НЧ диаметром около 120–140 нм.После внутривенного введения эти наносборки Sq-Gem с лекарственной нагрузкой почти 50 % по массе продемонстрировали впечатляюще более высокую противораковую активность, чем гемцитабин, как в отношении солидных опухолей, пересаженных под кожу (panc-1, L1210 wt и P388), так и в отношении агрессивного метастатического лейкоза. L1210 wt, P388 и RNK-16 LGL). Затем эта концепция была применена к другим нуклеозидам или аналогам нуклеозидов, таким как ddC, ddI, тимидин или аденозин. Примечательно, что независимо от головной группы нуклеозидов биоконъюгаты на основе сквалена спонтанно образовывали Nps при нанопреципитации этанольных растворов в воде. Эти наночастицы демонстрируют различные надмолекулярные структуры (например, ламеллярные, инверсные бинепрерывные кубические или инверсные гексагональные фазы) [78–80]. Значительное улучшение активности гемцитабина в сочетании со скваленом привело к распространению концепции скваленилирования на другие препараты, такие как паклитаксел и пенициллин G [81,82]. В отличие от амфифильных нуклеозидных биоконъюгатов, гидрофобные конъюгаты скваленил-паклитаксел и скваленил-пенициллин G самособирались при нанопреципитации в виде плотных сферических НЧ, лишенных внутренней структуры (рис.10б). НЧ скваленоил-паклитаксел показали противоопухолевую эффективность

Рис. 9. Дизайн вирусоподобных полимерных наночастиц путем самосборки молекул амфифильного блок-сополимера вокруг полиэлектролитных комплексов на основе миРНК (перепечатано из [74]).

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: Э. Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

10

E. Lepeltier et al./ Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

Рис. 10. (a). Скваленовая кислота в сочетании с молекулами гемцитабина спонтанно самособирается в воде путем наноосаждения и образует наночастицы со средним диаметром (d) около 130 нм. (б). Избранные изображения Cryo-Tem наночастиц скваленоил-паклитаксел (слева: d = 142 нм, PdI = 0,073) и скваленоил-пенициллин G (справа: d = 140 нм, PdI = 0,1). Наночастицы представляют собой плотные сферы (адаптировано из [81,82]).

сравним с исходным препаратом, но с гораздо меньшей токсичностью.НЧ скваленил-пенициллина G усиливали антибактериальную активность пенициллина G в отношении инфицирования макрофагов Staphylococcus aureus благодаря их интернализации в клетки через эндоцитарные пути. Обе эти НЧ были очень стабильны и достаточно монодисперсны. Их коллоидная стабильность может быть связана с их отрицательным дзета-потенциалом (~-20 мВ) и нерастворимостью конъюгатов, что препятствует созреванию Оствальда. Интересно, что было обнаружено, что начальная концентрация скваленоил-паклитаксела в этаноле была решающим параметром для контроля конечного размера НЧ; чем выше концентрация в этаноле, тем меньше размер НЧ.Эта тенденция согласуется с механизмом зародышеобразования и роста: поскольку количество зародышей экспоненциально меняется с пересыщением, ожидается, что более высокие концентрации растворенного вещества будут давать большее количество зародышей и, следовательно, меньшие НЧ, если зародыши растут за счет захвата окружающих молекул растворенного вещества. Дальнейшие исследования были сосредоточены на систематической модуляции длины цепи, используемой для конъюгации гемцитабина. Природные или синтезированные терпены с числом изопренильных звеньев от 1 до 6 соединяли с гемцитабином и оценивали способность полученных биоконъюгатов образовывать НЧ [83].Все соединения образовывали нанокомплексы, активные против нескольких линий раковых клеток, но пролекарства с короткой гидрофобной цепью выпадали в осадок вскоре после образования НЧ в отсутствие стабилизатора при испарении этанола. Созревание по Оствальду может быть связано с нестабильностью суспензий НЧ, приготовленных с более короткими изопреновыми фрагментами. Помимо коротких цепей, хорошо определенные полиизопрен-гемцитабиновые конъюгаты были получены методом живой радикальной полимеризации [84]. Этот метод позволял выращивать полиизопреновые цепи с контролируемой молекулярной массой с гемцитабиновым фрагментом, присоединенным к одному из концов полимерных цепей с помощью гидролизуемой амидной связи.При наноосаждении в воде из раствора ТГФ эти конъюгаты образовывали НЧ с высокой полезной нагрузкой (Wgem/Mn, PI) гемцитабина, варьирующей от 10,5 мас. % для Mn, PI = 2510 г/моль до 31,2 мас. % для Mn, PI = 840 г/моль. Размер НЧ (~137 нм в диаметре) не показал существенной зависимости от молярной массы PI для Mn в диапазоне от 1190 г/моль до 2510 г/моль. Замечательную коллоидную стабильность суспензий можно объяснить отрицательным дзета-потенциалом НЧ (~-68 мВ) и, вероятно, очень низкой растворимостью в воде конъюгатов PI-gem. НЧ PI-gem проявляли эффективную противораковую активность как in vitro на различных линиях раковых клеток

, так и in vivo на мышах с карциномой поджелудочной железы человека, подавляя присущую гемцитабину токсичность. Следует отметить, что противораковая активность конъюгата PI-gem in vivo увеличивалась с увеличением молекулярной массы PI. Платформа на основе сквалена для доставки лекарств дополнительно наделена как магнитной чувствительностью, так и возможностями визуализации для объединения диагностической и терапевтической активности [85].Многофункциональные наноносители получали одностадийным наноосаждением раствора скваленилового биоконъюгата, содержащего нанокристаллы магнетита (USPIO). Нанокомпозиты USPIO/Sq-gem, вводимые мышам с моделью подкожной опухоли L1210 wt, могли направляться внешним магнитным полем к опухолевой ткани, где их можно было отслеживать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Чтобы распространить эту тераностическую концепцию на другие контрастные агенты для МРТ, были также разработаны нанокомпозиты, связанные с Sq-Gem и контрастным агентом гадолиния Gd3 +, связанным со скваленом. 10. Заключение. Нанопреципитация является общей стратегией получения разнообразных коллоидных частиц, таких как полимерные или липидные наносферы, нанокапсулы, нановезикулы… Она также использовалась для создания нанопролекарств на основе терпеноидов. Это может позволить приготовить тонкие дисперсии плохо растворимых в воде или даже нерастворимых фармацевтических органических соединений, тем самым улучшая их биодоступность. Простота процесса и универсальность материалов, которые можно использовать, также дали решающий толчок к разработке наноносителей, предназначенных для парентеральной доставки лекарств.Для целей наномедицины необходимо точно контролировать распределение НЧ по размерам, что может быть достигнуто с использованием «эффекта Узо». Этот самопроизвольный процесс не требует прекурсорной эмульсии и генерирует дисперсию квазимонодисперсных наночастиц. Были обсуждены ключевые факторы, контролирующие образование наночастиц, но остаются нерешенные вопросы. Характеристики НЧ определяются не только составом тройной системы в метастабильном состоянии. «Эффект Узо» и наноосаждение тесно связаны с кинетикой смешения органического раствора, содержащего гидрофобное соединение, и нерастворителя, что приводит к образованию пересыщенных систем.Существует несколько экспериментальных исследований или моделирования явлений, происходящих во время турбулентности. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

или ламинарное смешивание двух фаз, вызывающее образование частиц. Кроме того, исследование ранних стадий образования НЧ затруднено из-за малых временных масштабов, а также малых пространственных масштабов процесса.Лежащие в основе механизмы часто выводятся из зависимости конечных характеристик НЧ от экспериментальных параметров. В частности, остается открытым вопрос о спинодальном распаде в системах, содержащих малые гидрофобные молекулы при большом пересыщении. Кинетические исследования с использованием синхротронного рентгеновского рассеяния могут позволить проверить механизмы образования и роста НЧ, несмотря на ограниченный контраст рассеяния между водой и органическими соединениями. Мало что известно о соосаждении различных соединений либо для загрузки лекарств в наноносители, либо для остановки роста НЧ и их стабилизации.Соосаждение лекарств и полимеров влияет на загрузку лекарств в наноносители и распределение НЧ по размерам. Исследование влияния свойств амфифильного блок-сополимера на стабильность НЧ следует расширить. Остаточный растворитель, а также добавки и лекарства также могут мешать процессам образования и стабилизации частиц. Поэтому существует острая необходимость в дальнейших экспериментах и ​​моделировании во всех этих областях. Часть результатов, представленных в этом обзоре, была поддержана Европейским исследовательским советом в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества FP7/2007–2013 (грантовое соглашение № 249835).Литература [1] Т.М. Аллен, П. Р. Каллис, Системы доставки лекарств: вход в основной поток, Science 303 (2004) 1818–1822. [2] Дж. Николас, С. Мура, Д. Брамбилла, Н. Мацкевич, П. Куврёр, Дизайн, стратегии функционализации и биомедицинские применения целевых биоразлагаемых/биосовместимых полимерных наноносителей для доставки лекарств, Хим. соц. Ред. 42 (2013) 1147–1235. [3] Э. Суссан, С. Кассель, М. Бланза, И. Рико-Латтес, Доставка лекарств через мягкие ткани: матричные и везикулярные носители, Angew. хим.48 (2009) 274–288. [4] C. Vauthier, P. Couvreur, Nanomedicines: новый подход к лечению тяжелых заболеваний, J. Biomed. нанотехнологии. 3 (2007) 1–12. [5] Л. Брэннон-Пеппас, Дж.О. Бланшетт, Наночастицы и таргетные системы для терапии рака, Adv. Наркотик Делив. Ред. 56 (2004) 1649–1659. [6] J. Panyam, V. Labhasetwar, Биоразлагаемые наночастицы для доставки лекарств и генов в клетки и ткани, Adv. Наркотик Делив. Ред. 55 (2003) 329–347. [7] K. Kataoka, A. Harada, Y. Nagasaki, Блок-сополимерные мицеллы для доставки лекарств: дизайн, характеристика и биологическая значимость, Adv.Наркотик Делив. Ред. 47 (2001) 113–131. [8] H. Hillaireau, P. Couvreur, проникновение наноносителей в клетку: отношение к доставке лекарств, Cell. Мол. Жизнь наук. 66 (2009) 2873–2896. [9] Х. Ли, Х. Фонж, Б. Хоанг, Р.М. Reilly, C. Allen, Влияние размера частиц и молекулярного нацеливания на внутриопухолевое и субклеточное распределение полимерных наночастиц, Mol. фарм. 7 (2010) 1195–1208. [10] Ф. Лу, С.Х. Ву, Ю. Хун, К.Ю. Mou, Влияние размера на поглощение клетками хорошо взвешенных однородных мезопористых наночастиц кремнезема, Small 5 (2009) 1408–1413.[11] Э.А. Симона, Т.Д. Дзюбла, В.Р. Музыкантов, Полимерные носители: роль геометрии в доставке лекарств, Мнение эксперта. Наркотик Делив. 5 (2008) 1283–1300. [12] Д. Хюн, К. Кантнер, К. Гейдель, С. Брандхольт, И. Де Кок, С.Дж.Х. Soenen, P. Rivera-Gil, J.M. Montenegro, K. Braeckmans, K. Müllen, G.U. Ниенхаус, М. Клэппер, В. Дж. Парак, Наночастицы с полимерным покрытием, взаимодействующие с белками и клетками: акцент на знаке суммарного заряда, ACS Nano 7 (2013) 3253–3263. [13] М.А. Добровольская, П. Аггарвал, Дж.Б.Холл, С.Э. McNeil, Доклинические исследования для понимания взаимодействия наночастиц с иммунной системой и их потенциального влияния на биораспределение наночастиц, Mol. фарм. 5 (2008) 487–495. [14] Y. Qiu, Y. Liu, L. Wang, L. Xu, R. Bai, Y. Ji, X. Wu, Y. Zhao, Y. Li, C. Chen, Химия поверхности и соотношение сторон, опосредованные клеточными поглощение наностержней Au, Biomaterials 31 (2010) 7606–7619. [15] П. Декуцци, Р. Паскуалини, В. Арап, М. Феррари, Внутрисосудистая доставка систем частиц: действительно ли геометрия имеет значение? фарм.Рез. 26 (2009) 235–243. [16] Х. Маэда, Дж. Ву, Т. Сава, Ю. Мацумура, К. Хори, Проницаемость сосудов опухоли и эффект ЭПР в макромолекулярной терапии: обзор, J. Control. Выпуск 65 (2000) 271–284. [17] Х. Маэда, Макромолекулярная терапия в лечении рака: эффект ЭПР и не только, J. Control. Выпуск 164 (2012) 138–144. [18] Ф. Юань, М. Деллиан, Д. Фукумура, М. Леунинг, Д.Д. Берк, В.П. Ёрчилин, Р.К. Джайн, Сосудистая проницаемость ксенотрансплантата опухоли человека: зависимость от размера молекулы и размер отсечки, Cancer Res.55 (1995) 3752–3756. [19] В.П. Торчилин, Целевые фармацевтические наноносители для терапии рака и визуализации, AAPS J. 9 (2007) (статья 15). [20] C. Vauthier, K. Bouchemal, Методы подготовки и производства полимерных наночастиц, Pharm. Рез. 26 (2009) 1025–1056. [21] S. Galindo-Rodriguez, E. Alleman, H. Fessi, E. Doelker, Физико-химические параметры, связанные с образованием наночастиц в методах высаливания, эмульгирования-диффузии и наноосаждения, Фарм. Рез. 21 (2004) 1428–1439.

11

[22] C.E. Mora-Huertas, H. Fessi, A. Elaissari, Влияние параметров процесса и рецептуры на образование субмикронных частиц методами вытеснения растворителя и эмульгирования-диффузии. Критическое сравнение, Adv. Коллоид Интерф. науч. 163 (2011) 90–122. [23] С.А. Витале, Дж.Л. Кац, Жидкие капельные дисперсии, образованные гомогенным зародышеобразованием жидкость-жидкость: «эффект Узо», Ленгмюр 19 (2003) 4105–4110. [24] Ф. Ганашо, Дж. Л. Кац, Наночастицы и нанокапсулы, созданные с использованием эффекта Узо: спонтанное эмульгирование как альтернатива ультразвуковым и высокосдвиговым устройствам, ChemPhysChem 9 (2005) 209–216.[25] Д. Хорн, Дж. Ригер, Органические наночастицы в водной фазе, Angew. хим. 40 (2001) 4330–4361. [26] Дж. Обри, Ф. Ганашо, Дж. П. Коэн-Аддад, Б. Кабейн, Наноосаждение полиметилметакрилата путем смены растворителя: 1. Границы, Ленгмюр 25 (2009) 1970–1979. [27] М.А. Вацки, Р.Г. Финке, Кинетические и механические исследования образования нанокластеров переходных металлов. Новый механизм, когда водород является восстановителем: медленное, непрерывное зародышеобразование и быстрый автокаталитический рост поверхности, J. Am. хим. соц.119 (1997) 10382–10400. [28] Дж. Хан, Ф. Тестард, Ф. Малоджи, П.Е. Кулон, Н. Менги, О. Спалла, Понимание контроля размера биосовместимых наночастиц золота в миллижидкостных каналах, Ленгмюр 28 (2012) 15966–15974. [29] Э. Матиевич, Однородные неорганические коллоидные дисперсии. Достижения и проблемы, Ленгмюр 10 (1994) 8–16. [30] J. Polte, TT Ahner, F. Delissen, S. Sokolov, F. Emmerling, AF Thünemann, R. Kraehnert, Механизм образования наночастиц золота в классическом методе синтеза цитрата, полученный из связанной оценки XANES и SAXS in situ, Дж.Являюсь. хим. соц. 132 (2010) 1296–1301. [31] J. Polte, R. Erler, AF Thünemann, S. Sokolov, TT Ahner, K. Rademann, F. Emmerling, R. Kraehnert, Зарождение и рост наночастиц золота, изученные с помощью малоуглового рентгеновского рассеяния in situ при миллисекундное временное разрешение, ACS Nano 4 (2010) 1076–1082. [32] Ю. Лю, К. Катан, В. Саад, Р.К. Prud’homme, Оствальдское созревание наночастиц β-каротина, Phys. Преподобный Летт. 98 (2007) 036102. [33] Р. Ботет, «Эффект Узо», последние разработки и применение для терапевтического переноса лекарств, J.физ. конф. сер. 352 (2012) 1–8. [34] Д. Карто, И. Пиане, П. Брюнери, Б. Гийема, Д.М. Bassani, Исследование начальных событий спонтанного эмульгирования транс-анетола с помощью динамической ЯМР-спектроскопии, Langmuir 23 (2007) 3561–3565. [35] Д. Карто, Д. Бассани, И. Пианет, «Эффект Узо»: после самопроизвольного эмульгирования транс-анетола в воде с помощью ЯМР, C.R. Chim. 11 (2008) 493–498. [36] И. Грилло, Исследование малоуглового рассеяния нейтронов всемирно известной эмульсии: Le Pastis, Colloids Surf., А 225 (2003) 153–160. [37] Н.Л. Ситникова, Р. Сприк, Г. Вегдам, Э. Эйзер, Самопроизвольно образующиеся эмульсии транс-анетол/вода/спирт: механизм образования и стабильность, Langmuir 21 (2005) 7083–7089. [38] Э. Шолтен, Э. ван дер Линден, Х. Это, Жизнь алкогольного напитка со вкусом аниса: его стабильность омрачает или подтверждает теорию? Ленгмюр 24 (2008) 1701–1706. [39] В. Кумар, Р.К. Prud’homme, Стабильность наночастиц: пути обработки для удаления растворителя, Chem. англ. науч. 64 (2009) 1358–1361.[40] Б.К. Джонсон, Р.К. Prud’homme, Механизм быстрой самосборки наночастиц блок-сополимера, Phys. Преподобный Летт. 91 (2003) 118302. [41] П.П. Hiemenz, R. Rajagopalan, Principles of Colloid and Surface Chemistry, 3rd edition Marcel Dekker Inc., New York, 1997. [42] К. Роджер, Р. Ботет, Б. Кабейн, Коалесценция отталкивающих коллоидных капель: способ монодисперсного населения, Ленгмюр 29 (2013) 5689–5700. [43] Z. Zhu, K. Margulis-Goshen, S. Magdassi, Y. Talmon, C.W. Macosko, Полиэлектролитные стабилизированные лекарственные наночастицы посредством флэш-нанопреципитации: модельное исследование с β-каротином, J.фарм. науч. 99 (2010) 4295–4306. [44] Z. Zhu, Влияние амфифильного диблок-сополимера на формирование и стабильность наночастиц лекарств, Biomaterials 34 (2013) 10238–10248. [45] H. Lannibois, A. Hasmy, R. Botet, O. Aguerre Charriol, B. Cabane, Поверхностно-активное вещество ограничивает агрегацию гидрофобных молекул в воде, J. Phys. II Франция 7 (1997) 319–342. [46] К.К. Упадхьяй, А.Н. Бхатт, А.К. Мишра, Б.С. Двараканатх, С. Джайн, К. Шац, Дж. Ф. Ле Мейн, А. Фарук, Г. Чандрайя, А.К. Джайн, А. Мишра, С. Лекомманду, Внутриклеточная доставка лекарств и противоопухолевая активность нагруженных доксорубицином полимерсом поли(гамма-бензил-L-глутамат)-b-гиалуронана, Biomaterials 31 (2010) 2882–2892.[47] R. Campardelli, G. Della Porta, E. Reverchon, Удаление растворителя из суспензий полимерных наночастиц путем непрерывной сверхкритической экстракции, J. Supercrit. Жидкости 70 (2012) 100–105. [48] ​​С.М. д’Аддио, Р.К. Prud’homme, Управление образованием наночастиц лекарств путем быстрого осаждения, Adv. Наркотик Делив. Ред. 63 (2011) 417–426. [49] Р. Карник, Ф. Гу, П. Басто, К. Каннизаро, Л. Дин, В. Кей-Ману, Р. Лангер, О.К. Фарохзад, Микрофлюидная платформа для управляемого синтеза полимерных наночастиц, Nano Lett.8 (2008) 2906–2912. [50] Б.К. Джонсон, Р.К. Prud’homme, Химическая обработка и микросмешивание в замкнутых падающих струях, AIChE J. 49 (2003) 2264–2282. [51] Ю. Лю, Р.О. Фокс, Прогнозы CFD для химической обработки в закрытом реакторе с ударными струями, AIChE J. 52 (2006) 731–744. [52] Ф. Балли, Д.К. Гарг, Калифорния Серра, Ю. Хоарау, Н. Антон, К. Брошон, Д. Парида, Т. Вандамм, Г. Хадзиоанноу, Улучшенное приготовление полимерных наночастиц с регулируемым размером с помощью микрофлюидного наноосаждения, Polymer 53 (2012) 5045–5051.[53] J. Molpeceres, M. Guzman, M.R. Arberturas, M. Chacon, L. Berges, Применение центральных композитных конструкций для получения наночастиц поликапролактона путем замещения растворителя, J. Pharm. науч. 85 (1996) 206–213.

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: Э. Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: Применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

12

E. Lepeltier et al. / Advanced Drug Delivery Reviews xxx (2014) xxx–xxx

[54] B.Абекассис, Ф. Тестард, О. Спалла, П. Барбу, Исследование на месте зарождения и роста наночастиц золота с помощью малоуглового рассеяния рентгеновских лучей, Nano Lett. 7 (2007) 1723–1727. [55] М.К. Брик, Х.Дж. Палмер, Т.Х. Whitesides, Образование коллоидных дисперсий органических материалов в водной среде путем смены растворителя, Langmuir 19 (2003) 6367–6380. [56] H. Haberkorn, D. Franke, Th. Фрехен, В. Гезеле, Дж. Ригер, Ранние стадии образования частиц в реакциях осаждения — хинакридон и бемит в качестве общих примеров, Дж.Коллоидный интерфейс Sci. 259 (2003) 112–126. [57] H. Fessi, F. Puisieux, J.P. Devissaguet, N. Amoury, S. Benita, Образование нанокапсул путем межфазного осаждения полимера после вытеснения растворителя, Int. Дж. Фарм. 55 (1989) Р1–Р4. [58] O. Thioune, H. Fessi, J.P. Devissaguet, F. Puisieux, Получение псевдолатекса путем наноосаждения: влияние природы растворителя на характеристическую вязкость и константу взаимодействия, Int. Дж. Фарм. 146 (1997) 233–238. [59] S. Stainmesse, A.-M. Ореккьони, Э. Накаче, Ф.Puisieux, H. Fessi, Формирование и стабилизация биоразлагаемой полимерной коллоидной суспензии наночастиц, Colloid Polym. науч. 273 (1995) 505–511. [60] M. Beck-Broichsitter, E. Rytting, T. Lebhardt, X. Wang, T. Kissel, Получение наночастиц путем замещения растворителя для доставки лекарств: сдвиг в «области Узо» при загрузке лекарства, Eur. Дж. Фарм. науч. 41 (2010) 244–253. [61] П. Легран, С. Лесье, А. Бошо, Р. Греф, В. Раатьес, Г. Барратт, К. Вотье, Влияние поведения полимера в органическом растворе на производство наночастиц полилактида путем наноосаждения, Межд.Дж. Фарм. 344 (2007) 33–43. [62] Р. Степанян, J.G.J.L. Лебуй, Ж.Ж.М. Слот, Р. Тюиньер, М.А. Коэн Стюарт, Контролируемое образование наночастиц путем коалесценции, ограниченной диффузией, Phys. Преподобный Летт. 109 (2012) 138301. [63] J. Cheng, B.A. Теплый, И. Шерифи, Дж. Сунг, Г. Лютер, Ф.Х. Гу, Э. Леви-Ниссенбаум, А.Ф. Радович-Морено, Р. Лангер, О.К. Фарохзад, Рецептура функционализированных наночастиц PLGA-PEG для направленной доставки лекарств in vivo, Biomaterials 28 (2007) 869–876. [64] Р. Лунд, Л. Вилнер, М. Монкенбуш, П.Панин, Т. Нараянан, Дж. Колменеро, Д. Рихтер, Структурное наблюдение и кинетический путь образования полимерных мицелл, Phys. Преподобный Летт. 102 (2009) 188301. [65] Николаи Т., Коломбани О., Шасенье К., Динамические полимерные мицеллы в сравнении с замороженными наночастицами, образованными блок-сополимерами, Soft Matter 6 (2010) 3111–3118. [66] В. Кумар, Л. Ван, М. Рибе, Х. Х. Тунг, Р.К. Prud’homme, Состав и стабильность наночастиц итраконазола и оданакатиба: определяющие физические параметры, Mol. фарм.6 (2009) 1118–1124. [67] Т. Райли, С. Столник, К.Р. Хилд, К.Д. Сюн, М.К. Garnett, L. Illum, S.S. Davis, S.C. Purkiss, R.J. Барлоу, П. Р. Геллерт, Физико-химическая оценка наночастиц, собранных из блок-сополимеров поли(молочная кислота)-поли(этиленгликоль) (ПЛА-ПЭГ) в качестве средств доставки лекарств, Langmuir 17 (2001) 3168–3174. [68] Z. Zhu, J.L. Anacker, S. Ji, T.R. Хой, К.В. Макоско, Р.К. Prud’homme, Формирование наночастиц, защищенных блок-сополимером, путем реактивного смешивания с ударом, Langmuir 23 (2007) 10499–10504. [69] G. Gaucher, R. H. Marchessault, J. C. Leroux, Мицеллы и наночастицы на основе полиэфира для парентеральной доставки таксанов, J. Control. Выпуск 143 (2010) 2–12. [70] У. Билати, Э. Аллеманн, Э. Доелкер, Разработка метода нанопреципитации, предназначенного для захвата гидрофильных лекарств в наночастицы, Eur. Дж. Фарм. науч. 24 (2005) 67–75. [71] Б. Ле Друмаге, Ж. Николя, Д. Брамбилла, С. Мура, А. Максименко, Л. Де Кимпе, Э. Сальвати, К. Зона, К. Айрольди, М. Канови, М. Гобби, М. Нурай, Б.La Ferla, F. Nicotra,

[72]

[73] [74]

[75] [76]

[77]

[78]

[79]

[88] [81]

[82]

[83]

[84]

[85]

В. Шепер, О. Флорес, М. Массерини, К. Андриё, П. Куврёр, Универсальное и эффективное нацеливание с использованием единая платформа наночастиц: применение при раке и болезни Альцгеймера, ACS Nano 6 (2012) 5866–5879. Б.М. Дишер, Ю.Ю. Вон, Д.С. Эге, Дж.К.М. Ли, Ф.С. Бейтс, Д.Э. Дишер, Д.А. Хаммер, Полимерсомы: хотя везикулы сделаны из диблок-сополимеров, Science 284 (1999) 1143–1146. Д.Э. Дишер, А. Айзенберг, Полимерные везикулы, Science 297 (2002) 967–973. Л. Буи, С. Аббоу, Э. Ибарбур, Н. Гвидолин, К. Стадель, Дж.Дж. Тулм, С. Лекомманду, К. Шац, Капсидирование комплексов РНК-полиэлектролит с амфифильными блок-сополимерами: к новому пути самосборки, J. Am. хим. соц. 134 (2012) 20189–20196. М. Дж. Джоралемон, С. Макрей, Т.Эмрик, ПЭГилированные полимеры для медицины: от конъюгации до самособирающихся систем, Chem. коммун. 46 (2010) 1377–1393. П. Куврёр, Б. Стелла, Л. Х. Редди, Х. Хиллайро, К. Дюберне, Д. Десмаэль, С. Лепетр-Муэльи, Ф. Рокко, Н. Дередре-Боске, П. Клайетт, В. Росилио, В. Марсо , JM Renoir, L. Cattel, Сквалениловые наномедицины как потенциальные терапевтические средства, Nano Lett. 6 (2006) 2544–2548. П. Куврёр, Л.Х. Редди, С. Манжено, Дж.Х. Poupaert, D. Desmaële, S. Lepêtre-Mouelhi, B. Pili, C. Bourgaux, H.Аменич, М. Оливон, Открытие новых гексагональных супрамолекулярных наноструктур, образованных скваленилированием аналога противоракового нуклеозида, Small 4 (2008) 247–253. В. Аллен, К. Бурго, П. Куврёр, Самособирающиеся нуклеолипиды: от надмолекулярной структуры до мягких нуклеиновых кислот и устройств доставки лекарств, Nucleic Acids Res. 40 (2012) 1891–1903. Э. Лепельтье, К. Бурго, В. Росилио, Дж.Х. Poupaert, F. Meneau, F. Zouhiri, S. Lepêtre-Mouelhi, D. Desmaële, P. Couvreur, Самосборка нуклеолипидов на основе сквалена: связь химической структуры биоконъюгатов с архитектурой наночастиц, Ленгмюр 29 ( 2013) 14795–14803.Ф. Беккара-Ауналлах, Р. Греф, М. Отман, Л. Х. Редди, Б. Пили, В. Аллен, К. Бурго, А. Хиллайро, С. Лепетр-Муэльи, Д. Десмаэль, Ж. Николя, Н. Шафи , P. Couvreur, Новые пегилированные наносборки, изготовленные из самособирающихся аналогов скваленилнуклеозидов, Adv. Функц. Матер. 18 (2008) 3715–3725. Дж. Карон, А. Максименко, С. Вак, Э. Лепельтье, К. Бурго, Э. Морван, К. Леблан, П. Куврёр, Д. Десмаэле, Улучшение противоопухолевой активности наноузлов конъюгата скваленил-паклитаксел путем манипулирования линкером между паклитаксел и сквален, Adv. Здоровьеc. Матер. 2 (2013) 172–185. Н. Семирамот, К. Ди Мео, Ф. Зухири, Ф. Саид-Хассан, С. Валетти, Р. Горгес, В. Николя, Дж.Х. Poupaert, S. Chollet-Martin, D. Desmaële, R. Gref, P. Couvreur, Самособирающиеся биоконъюгаты пенициллина: оригинальный подход к лечению внутриклеточных инфекций, ACS Nano 6 (2012) 3820–3831. А. Максименко, Ж. Мужен, С. Мура, Э. Сливински, Э. Лепельтье, К. Бурго, С. Лепетр, Ф. Зухири, Д. Десмаэль, П. Куврёр, Полиизопреноилгемцитабиновые конъюгаты самоорганизуются в виде наночастиц, полезные по терапии рака, Cancer Lett.334 (2013) 346–353. С. Харриссон, Дж. Николя, А. Максименко, Д. Т. Буй, Ж. Мужен, П. Куврёр, Наночастицы с противораковой активностью in vivo из полимерных пролекарств-амфифилов, полученных путем живой радикальной полимеризации, Angew. хим. 52 (2013) 1678–1682. Дж. Л. Ариас, Л. Х. Редди, М. Отман, Б. Жиллет, Д. Десмаэль, Ф. Зухири, Ф. Досио, Р. Греф, П. Куврёр, Нанокомпозиты на основе сквалена: новая платформа для разработки многофункциональных фармацевтических терагностик, ACS Nano 5 (2011) 1513–1521.

Пожалуйста, ссылайтесь на эту статью следующим образом: E.Лепельтье и др., Нанопреципитация и «эффект Узо»: применение в устройствах доставки лекарств, Adv. Наркотик Делив. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2013.12.009

Универсальные ответвления нанокапель от ограничения эффекта Узо

Значение

Явление самопроизвольного образования нанокапель, называемое эффект» лежит в основе многих процессов, от приготовления фармацевтических продуктов до рецептуры косметики и инсектицидов, до жидкостно-жидкостной микроэкстракции.В этой работе предпринимается попытка отделить эффекты градиентов концентрации от внешней динамики смешения путем пространственно-временного наблюдения за образованием нанокапель из эффекта Узо, заключенного в квазидвумерной геометрии. Мы наблюдаем поразительные универсальные ветвящиеся структуры зарождающихся капель под действием внешнего диффузионного поля, аналогичные разветвлению сетей потоков в больших масштабах, и повышенную локальную подвижность коллоидных частиц, обусловленную градиентом концентрации, возникающим в результате развития ветвящихся узоров. Мы также демонстрируем, что эти нанокапли можно использовать для одноэтапной наноэкстракции и обнаружения.

Abstract

Мы сообщаем о самоорганизации универсальных структур ветвления масляных нанокапель под действием эффекта Узо [Vitale S, Katz J (2003) Langmuir 19:4105–4110] — явление, при котором спонтанное образование капель происходит при разбавление органического раствора масла водой. Смешивание органической и водной фаз ограничивается квазидвумерной геометрией.Аналогично разветвлению сетей наземных водотоков [Devauchelle O, Petroff AP, Seybold HF, Rothman DH (2012) Proc Natl Acad Sci USA 109: 20832–20836 и Cohen Y, et al. (2015) Proc Natl Acad Sci USA 112:14132–14137], но в масштабе на 10 порядков меньше видно, что углы между ветвями капель демонстрируют замечательную универсальность со значением около 74° ± 2°, независимым различные управляющие параметры процесса. Численное моделирование показывает, что эти модели ветвления нанокапель регулируются взаимодействием между локальным градиентом концентрации, диффузией и коллективными взаимодействиями. Далее мы демонстрируем способность локального градиента концентрации управлять автономным движением коллоидных частиц в сильно замкнутом пространстве и возможность использования зародышевых нанокапель для наноэкстракции гидрофобного растворенного вещества. Понимание, полученное в результате этой работы, обеспечивает основу для количественного понимания сложных динамических аспектов, связанных с эффектом Узо. Мы ожидаем, что это будет способствовать улучшению контроля образования нанокапель для многих применений, от приготовления фармацевтических полимерных носителей до рецептуры косметики и инсектицидов, изготовления наноструктурированных материалов, концентрации и разделения следовых количеств аналитов в жидкостях. жидкостная микроэкстракция.

Эффект узо возникает в тройной смеси, обычно состоящей из воды, масла и этанола, когда масло, растворенное в спирте, выпадает в осадок в виде крошечных капелек при добавлении воды (1). Этот эффект также можно наблюдать, например, при разбавлении водой эвкалиптовых дезинфицирующих средств и средств от комаров, когда масла смешиваются со спиртом, но не смешиваются с водой. Это самопроизвольное образование капель не требует механического перемешивания для диспергирования жидкости или добавления поверхностно-активных веществ или других стабилизаторов.Таким образом, он составляет основу для образования стабильных капель эмульсии в широком диапазоне применений, таких как рецептура напитков, парфюмерии и инсектицидов (2⇓–4) и изготовление полых наноматериалов (5, 6). При жидкостно-жидкостной микроэкстракции капли масла в результате эффекта Узо используются для концентрирования и выделения следов гидрофобных аналитов из их водных образцов перед судебно-медицинским анализом, биомедицинской диагностикой или мониторингом окружающей среды/безопасности (7⇓–9). Небольшие гидрофобные органические молекулы, липиды или полимеры, растворенные в полярном органическом растворителе, проявляют сходные с масляной фазой эффекты, образуя при разбавлении водой субмикронные частицы с узким распределением по размерам.В процессе, называемом наноосаждением, заменой растворителя или сменой растворителя (10⇓–12), нерастворимые в воде лекарства могут быть включены в биополимерные наноносители с возможностью адаптации их распределения по размерам при доставке с контролируемым высвобождением.

Несмотря на долгую историю эффекта Узо и его актуальность для широкого круга приложений, количественное понимание лежащего в его основе механизма и возможность предсказать рост и стабильность нанокапель остаются неуловимыми.В частности, эффект имеет место, когда составы воды, растворенного вещества и органического растворителя лежат в пределах метастабильной области между спинодальной и бинодальной кривыми на тройной фазовой диаграмме. Гомогенная нуклеация капель, представляющая собой быстрый процесс в ответ на внезапное увеличение пересыщения вследствие добавления водной фазы, требует очень быстрого перемешивания двух фаз, например, совместными потоками в микрожидкостном устройстве, сталкивающимися друг с другом. струи или непрерывное турбулентное перемешивание (13⇓–15).Размер и распределение капель определяются не только физико-химическими свойствами и концентрациями растворителей, но также временными и пространственными характеристиками, связанными с динамикой смешения (12, 16⇓⇓⇓–20). Сложные физические явления, такие как быстрая диффузия растворителя, межфазная нестабильность и массоперенос, управляемый локальным градиентом концентрации, были предложены для объяснения таких динамических аспектов на ранних стадиях образования капель. Тем не менее, основной механизм, ответственный за эффект Узо, может быть прояснен в значительной степени только через понимание более поздних или заключительных стадий эволюции тройной системы из-за чрезвычайно короткого порядка временной шкалы микроотправок и малых размеров зарождающихся нанокапель.Таким образом, поиск оптимального рабочего окна для достижения желаемого размера капель на сегодняшний день все еще зависит от проб и ошибок, что требует проверки большой библиотеки комбинаций растворителей и условий ввода растворителя. Таким образом, лучшее понимание фундаментальных физико-химических механизмов, лежащих в основе эффекта Узо, будет чрезвычайно полезным для руководства рациональным дизайном соответствующих растворов и условий смешивания для образования капель.

В этой работе мы разделяем связанные эффекты между градиентом концентрации и внешней динамикой перемешивания в объемной жидкости, ограничивая эффект Узо внутри квазидвумерной геометрии жидкости, так что в процессе преобладает диффузия.Учитывая, что водная фаза теперь приводится в контакт с органической фазой исключительно за счет диффузии, можно пространственно и во времени отслеживать динамику образования нанокапель. Мы наблюдаем формирование универсальных структур ветвления нанокапель, которые удивительно напоминают разветвление потоков подземных вод, хотя и в гораздо меньших масштабах. Наше моделирование подтверждает, что ветви нанокапель возникают в результате взаимодействия между локальным градиентом концентрации, диффузией и коллективными взаимодействиями.Выраженный локальный градиент концентрации, выходящий из ветвей капель, отчетливо проявляется в усилении транспорта коллоидных частиц вдоль ветвей в этом сильно ограниченном пространстве. В дополнение к демонстрации того, что эти ветви капель предлагают возможность в качестве одноэтапного метода наноэкстракции, мы также ожидаем, что понимание динамических аспектов эффекта Узо будет ценным для лучшего понимания способов управления образованием капель в других приложениях.

Результаты и обсуждение

Ограниченный эффект Узо в квазидвумерной геометрии.

Ограниченный эффект Узо в наших экспериментах был реализован в горизонтальном прямоугольном канале потока, как показано на рис. 1 A . Первоначально весь канал был заполнен первым раствором, представляющим собой масло, растворенное в водном растворе этанола (т. е. раствор Узо). Плохой растворитель, вода, вводилась с одного конца канала, протекая по более глубоким 1,7-мм боковым каналам к другому концу.В направлении, перпендикулярном первичному потоку, вода диффундирует вбок в квазидвумерный основной канал высотой 20 мкм от внутреннего края бокового канала.

Рис. 1.

( A ) Трехмерная схематическая иллюстрация установки жидкостного канала, используемой для формирования ветвей нанокапель. Горизонтальная проточная ячейка состояла из подложки и стеклянного окна, основной проточный канал которого окружен двумя узкими боковыми каналами, как показано на рисунке оранжевыми зонами. Длина была 7.65 см для основного и боковых каналов, тогда как ширина составляла 6 мм и 250 мкм, а глубина 20 мкм и 1,7 мм для основного и боковых каналов соответственно. Поток шел в направлении, указанном черной стрелкой. В этой экспериментальной геометрии боковые каналы были достаточно глубокими, чтобы вода текла почти исключительно по ним, так как очень тонкая (подобная Хеле-Шоу) щель (основной канал), заполненная узо между двумя глубоководными каналами, обеспечивала высокое гидродинамическое сопротивление. Ветви (зеленые) выходили в основной канал.( B – D ) Оптические изображения и ( E ) АСМ изображения репрезентативных структур ветвей; крупным планом ( C и D ) показаны отдельные капли вдоль ветвей. Вставка в D показывает определение полного угла и локального угла вблизи точки слияния. Морфологические признаки ветвей будут характеризоваться этими двумя углами.

По мере того, как вода смешивается с раствором Узо, мы наблюдаем развитие ярких узоров ветвей внутри основного канала. Оптические изображения высокого разрешения на рис. 1 C и D показывают, что эти ответвления состоят из дискретных нанокапель, что дополнительно подтверждается изображениями атомно-силовой микроскопии полимеризованных капель на рис. 1 E . Отдельные капли обычно вырастают до 3–6 мкм в поперечном диаметре и от 100 нм до 1 мкм в высоту (поэтому их просто называют нанокаплями). Ветви состоят не более чем из нескольких отдельных капель шириной (рис. 1 C – E ), что ничтожно мало по сравнению с ее протяженностью в миллиметры.

Вершины ответвлений капель начинаются от внутреннего края бокового канала или от нескольких точек в основном канале. Для данного канала кончики ветвей всегда начинаются с одних и тех же мест на краю бокового канала, в местах, содержащих структурные дефекты размером в несколько микрон (фильмы S1 и S2). Чтобы проверить роль этих дефектов в формировании ветвей, мы намеренно сделали углубления, равномерно распределенные микроструктуры вдоль края бокового канала, после чего мы наблюдали, что положение концов ветвей также равномерно распределено вдоль края (видео S3). Таким образом, результаты ясно показывают, что начало ветвей капель определяется локальными геометрическими структурами. Наблюдается, что в квазидвумерном основном канале соседние ветви наклоняются друг к другу и сливаются в местах, удаленных от бокового канала. Морфология всей ветвящейся структуры является дендритной, аналогичной дереву с вершиной на краю бокового канала и с корнем, простирающимся во внутреннюю область основного двумерного канала.

Универсальность в углу слияния.

Для изучения универсальности образования ответвлений от ограниченного эффекта Узо мы варьировали расход воды в боковом канале, состав раствора Узо и гидрофобность стенки основного канала. Как показано на рис. 2 A – C , общая морфология сформированных ветвей была очень сходной в широком диапазоне исследованных условий.

Рис. 2.

Формирование ветвей нанокапель до 400 с после начала роста ветвей. Цвет в любом месте указывает время, когда ветвь достигла данного места. ( A – C ) Оптические изображения ветвей, сформированных в восьми различных условиях. ( A ) Скорость потока воды в боковом канале составляла 100 мкл/мин, 200 мкл/мин и 400 мкл/мин. Состав раствора Узо был одинаковым для всех трех скоростей потока (вода:этанол:масло = 50:50:2). ( B ) Соотношение воды, этанола и масла в растворе Узо составляло 40:60:2, 40:60:4 и 40:60:6 при скорости потока воды 100 мкл/мин. ( C ) Подложки были гидрофильными или гидрофобными, а край бокового канала был либо шероховатым, либо гладким.Расход воды 100 мкл/мин, состав в растворе Узо 50:50:2. ( D и E ) Соответствующие PDF углов между двумя слившимися ветвями ( D ) во всем их диапазоне и ( E ) от сегментов вблизи точки слияния. Гидрофобный и шероховатый канал использовался во всех случаях в A и B ; 100 мкл/мин в A представлен на графиках как «Гидрофобный, шероховатый».

Для количественной оценки общих черт в ветвящейся структуре мы измерили и проанализировали в общей сложности 660 углов между сливающимися ветвями. Для сравнения мы определили полный угол точно так же, как это было сделано в работе по разветвлению грунтового потока (21, 22). Во всех восьми случаях, показанных на рис. 2, соответствующие функции распределения вероятностей (PDF) угла слияния нанесены на рис. 2 D , при этом между ними не наблюдается существенных различий. Средний угол ветвления всех 660 углов оказался равным 74°±2° (доверительный интервал 95%).

Хотя процесс формирования ветвей в целом универсален в отношении морфологии, распределения углов и значения наиболее вероятного угла, более внимательное рассмотрение восьми случаев, проанализированных на рис.2 показывает некоторые детализированные вариации: по мере увеличения концентрации масла количество ветвей увеличивается, а основные ветви становятся более «ворсистыми» с крошечными выступами, возникающими с обеих сторон. При этом более высокий расход воды в боковом канале вызывает более выраженный наклон всей конструкции рукавов в сторону течения.

Диффузионная динамика роста.

Чтобы выявить механизм развития ветвей капель, мы следили за ростом капель с помощью светлопольной визуализации и переносом окрашенной воды в 2D-канале отдельно с помощью флуоресцентной визуализации.Фильмы S1 и S2 показывают, что ответвления расширялись одновременно с движущимся фронтом воды в основной квазидвумерный канал. С другой стороны, возникающие ветви на движущемся фронте во внутренней области росли к родительской ветви поблизости. В любом случае наблюдалось, что все дерево ветвей тянется к «корню дерева» в направлении внутреннего основного канала.

Для количественной оценки скорости роста мы измерили длину ветки ℓ от вершины ветки до фронта воды в разное время t, нанеся данные в зависимости от t1/2 на рис.3 С . Видно, что после короткого начального переходного процесса длина ответвления увеличивается примерно как t1/2, независимо от расхода воды, состава раствора или свойств субстрата. Такое поведение t1/2 в расширении ветвей, очевидно, указывает на то, что в формировании ветвей преобладает диффузия; то есть смешивание двух растворов происходит за счет поперечной диффузии воды. Подгоняя данные (исключая переходные процессы для t<50 с) с одномерным соотношением диффузии ℓ=(2Dt)1/2, мы получили эффективные константы диффузии D в диапазоне 2×10–9 м2⋅с–1 для наименьшего концентрация раствора Узо, сравнимая с коэффициентом диффузии воды в этаноле.Мы отмечаем, что для более высоких концентраций нефти в растворе Узо скорость роста и, следовательно, подобранные эффективные константы диффузии D ветвей до 10 раз больше, предположительно из-за некоторого конвективного вклада, что приводит к несколько более крутому увеличению, чем т1/2.

Рис. 3.

Рост ветвей капель. ( A ) Светлопольные и ( B ) флуоресцентные изображения растущих ветвей. Вода была окрашена в зеленый цвет, а темные линии на изображениях — это ответвления нанокапель.( C ) Графики расстояния ℓ от начала ветви до ее растущего фронта в зависимости от t1/2. Почти линейная зависимость между ℓ и t1/2 после начального переходного процесса показывает близкое к диффузионному поведение, которое лежит в основе роста ветви. Заметим, однако, что диффузиофорез также будет вызывать некоторые конвективные эффекты, как мы увидим из рис. 5. Оптические изображения образовавшихся ветвей показаны на рис. 2 A – C .

Механизм и моделирование формирования филиала.

Теперь мы предлагаем механизм ограниченного эффекта Узо и универсальные углы слияния между двумя ветвями капель. Во-первых, вода, диффундирующая из бокового канала в квазидвумерный основной канал, заполненный раствором Узо, приводит к локальному снижению концентрации этанола, вследствие чего масло становится пересыщенным — эффект Узо. Неровности, такие как микроструктуры на краю бокового канала по направлению к квазидвумерному основному каналу, затем облегчают зародышеобразование капель из перенасыщенного нефтью раствора, тем самым инициируя ответвление.В квазидвумерной геометрии градиент концентрации наиболее резкий при движении фронта воды в нефтенасыщенный раствор в основном канале. Хотя фронт воды [обеспечивающий импульс локального перенасыщения нефтью в растворе Узо (18)] движется по всему поперечному сечению основного канала, новые капли лишь выборочно зарождаются за более старыми, что свидетельствует о равномерной и невозмущенной диффузии воды в раствора Узо недостаточно для запуска зародышеобразования капель, но требуются локальные искажения. Они обеспечиваются более старыми каплями или, в некоторых случаях, неровностями основного канала, из которых выходят новые ответвления. Расширение старой ветви может вызвать асимметрию градиента концентрации, которая направляет рост новых боковых ветвей к ней, что в конечном итоге приводит к слиянию двух ветвей.

Процесс роста и слияния ветвей напоминает разветвление сетей ручьев, изрезанных подземными водами, где характерный угол бифуркации оказывается около 72° (21, 22), что близко к найденному здесь значению 74°±2° .Аналогичным образом рост одномерных потоков в сети контролируется двумерной диффузией. Такие процессы доступны для аналитической обработки гармонического поля, подчиняющегося двумерному уравнению Лапласа, с помощью преобразования Лёвнера (23, 24), что очень элегантно показано для формирования и разветвления сетей водотоков в пористом эстуарии (21) . Основываясь на этом подходе, Лёвнер и другие смогли аналитически рассчитать угол бифуркации одномерных потоков в двумерном гармоническом поле, получив значение 72∘, что согласуется с их и нашими экспериментальными результатами.

Приведенное выше качественное описание процесса роста и слияния ветвей подтверждается численным моделированием двумерного уравнения диффузии, при этом растущие ветви реализуются методом погруженных границ; подробности см. в «Материалы и методы» . На рис. 4 A и B показаны снимки процесса роста ветвей и соответствующее поле концентрации воды, полученные в результате численного моделирования. Начальными точками ветвей на левой стенке являются малые возмущения (расчетной) области, которую мы закладываем в симметричную (рис.4 A ) или асимметричным (рис. 4 B ) способом. На вершине этих возмущений шероховатости градиент концентрации максимален, что заставляет ветвь расти оттуда. Как только ветвь растет, градиент концентрации становится максимальным на кончике ветви, что приводит к дальнейшему росту ветви. Независимо от того, было ли начальное возмущение симметричным или асимметричным, вершины ветвей всегда следуют диффузионному закону масштабирования l≈t1/2 (рис. 4 C ), что подтверждает экспериментальное наблюдение.Усредняя углы бифуркации, возникающие при численном моделировании, мы получили 76∘, что хорошо согласуется с теоретическими аргументами и экспериментальными наблюдениями. Эти модели отражают основные особенности эволюции ветвей капель с точки зрения общей морфологии, скорости роста и, в частности, характерных углов слияния. Однако численная модель недостаточно сложна, чтобы можно было провести прямое сравнение с экспериментом. Такое количественное сравнение выходит за рамки настоящей статьи.

Рис. 4.

Результаты численного моделирования, в которых красными линиями показаны траектории ветвей, а изолинии — поле концентрации воды. На ветках образуются капли масла, поэтому концентрация воды в районе веток самая высокая. ( A ) Симметричный случай с четырьмя одинаковыми начальными возмущениями при x=0. ( B ) Асимметричный случай с шестью различными начальными возмущениями при x=0. ( C ) Независимо от того, симметричны ветви или нет, их кончики следуют очень похожему поведению с преобладанием диффузии, как видно из линейного масштабирования t1/2, определяющего расстояние ℓ между кончиками и левой границей за пределами начального переходного процесса, аналогично тому, что наблюдается на рис. 3 С .

Локальный конкурентный эффект растущих капель.

Детальное рассмотрение изображений на рис. 2 A – C , в частности, в локальной области вокруг бифуркаций, показывает, что две сливающиеся ветви перед слиянием немного растут наружу. На рис. 2 E показаны PDF-файлы местных углов, полученные в результате подгонки двух сегментов ответвления вблизи узла. Ширина PDF аналогична ширине для глобально определенных углов бифуркации, а средний угол теперь составляет 97 ∘ ± 2 ∘, что намного больше, чем угол 74 ∘ ± 2 ∘ от подгонки всей ветви.Эти большие углы отражают конкуренцию между соседними растущими каплями за растворенное масло при перенасыщении. Аналогичный конкурентный эффект наблюдался в процессе самоорганизации этих растущих капель, заключенных на ободе микролинзы из перенасыщенного нефтью раствора (25), который возник вследствие селективного роста капель в направлении большая концентрация, то есть направление, в котором другие капли не растут.

Повышенная подвижность коллоидных частиц из-за локального градиента концентрации.

Теперь мы раскрываем локальный градиент концентрации как существенное следствие капельных ветвей, следя за движением коллоидных частиц в ограничении двумерного жидкостного канала. В качестве контрольного эксперимента мы сначала исследовали, как вода поступает в основной канал, заполненный безмасляным раствором этанола. Было замечено, что окрашенная вода с концентрацией флуоресцеина 0,02% полностью заполняет боковой канал вдоль внутреннего канала перед диффундированием в основной канал. Когда в воду были добавлены микрочастицы трассера диаметром 2 мкм, флуоресцентные изображения показали, что эти микрочастицы остались в боковом канале, предполагая, что вода диффундирует в раствор этанола без достаточного градиента концентрации для переноса коллоидных частиц в основной канал. .Иными словами, градиент давления по водным каналам не приводил к притоку в раствор Узо. Однако после того, как ответвления капель образуются в результате двумерного ограниченного эффекта Узо, мы наблюдаем значительное увеличение подвижности коллоидных частиц, как показано на рис. 5 и в видеороликах S4–S6. Микрочастицы попадали в основной канал с движущимся фронтом и впоследствии притягивались к ответвлениям. Оказавшись там, частицы быстро двигались в направлении, противоположном фронту, хотя некоторые из них, по-видимому, рециркулировали вдоль боковых ветвей капель.Интересно отметить, что частицы обычно следуют одним и тем же путем и совершают рециркуляцию в течение нескольких циклов по одной и той же боковой ветви. Количественный анализ их траекторий показал, что скорость микрочастиц вдали от ветвей составляла примерно 25 мкм/с, уменьшаясь примерно до 10 мкм/с примерно через 100 с. Скорость в обратном направлении по ветвям была примерно в 10 раз выше, до 300 мкм/с на движущемся фронте.

Рис. 5.

Капельные ответвления для улучшенного транспорта коллоидных частиц и наноэкстракции в квазидвумерном канале.( A ) Профиль скорости микрочастиц трассера в основном канале. Взвешенные в воде микрочастицы поступали в основной канал слева при t=0 с. Соотношение вода:этанол:масло в растворе узо составляло 25:25:1. ( B ) Сравнение всех траекторий частиц до t=250 с, ясно показывающее медленное движение частиц в канал между ветвями с последующим их быстрым возвращением по ветвям. ( C ) Изображения ветвей и ( D ) скорость частиц как функция времени.Цвета/символы соответствуют скоростям траекторий отдельных частиц, когда они проходят внутри прямоугольника с тем же цветом, выделенным в C , в направлении соответствующих стрелок. ( E ) Флуоресцентные изображения, показывающие развитие ветвей капель, но с водой, легированной красным красителем в чрезвычайно низкой концентрации 10 нМ. Можно видеть, что краситель экстрагируется из воды, накапливаясь и концентрируясь внутри зародышевых капель масла.

Мы связываем значительно повышенную подвижность коллоидных частиц с диффузиофорезом, движением коллоидных частиц, обусловленным градиентом концентрации растворенного вещества (26).Здесь градиент концентрации создается во время образования ветвей масляных капель, как показано на контурной карте на рис. 4. Таким образом, эти результаты предполагают подход к усилению коллоидного транспорта в чрезвычайно ограниченном пространстве в тройной жидкой системе. Такая местная повышенная коллоидная подвижность дополняет диффузиофорез, возникающий при градиентах концентрации электролита и неэлектролита в объемном растворе, поток растворенного вещества, выходящий из «маяка», или поток Марангони при наличии градиентов поверхностного натяжения (27⇓⇓⇓⇓– 32).Более того, коллоидная подвижность здесь также может иметь отношение к целому ряду интригующих явлений, таких как преодоление лабиринта или самодвижущиеся капли, улучшенный перенос частиц в тупиковой части каналов или автономное движение микронасосов с автономным питанием в наномасштабных и микромасштабных системах. (3, 27).

На пути к контролируемой квази-2D-наноэкстракции.

Теперь мы кратко продемонстрируем, что формирование ветвей нанокапель потенциально может быть применено для наноэкстракции для концентрирования, разделения и анализа гидрофобных растворенных веществ в водных растворах.В этой экспериментальной демонстрации вода с добавлением красного красителя в концентрации 10 нМ проходит через боковой канал, вызывая ограниченный эффект Узо, как показано на рис. 5 B . Красный краситель из воды экстрагируется и концентрируется в каплях масла на ветвях, о чем свидетельствует постепенное увеличение интенсивности красной окраски капель с течением времени.

Этот метод наноэкстракции применим к широкому спектру гидрофобных соединений в воде, аналогично дисперсионной жидкостной микроэкстракции (7⇓–9).Небольшой объем и большая площадь поверхности капель позволяют быстро концентрировать и разделять их. Тем не менее, мы предвидим еще больший потенциал для процесса наноэкстракции: обогащение растворенных веществ поверхностными нанокаплями происходит непосредственно из воды, без необходимости использования диспергирующих органических растворителей, которые обычно требуются при микроэкстракции. Таким образом, для многих гидрофобных соединений ожидаются более высокие коэффициенты предварительного концентрирования. Кроме того, концентрация и анализ гидрофобного растворенного вещества объединены в одну стадию.Таким образом, весь процесс предложенного нами подхода позволяет анализировать растворенное вещество, не требуя дополнительной стадии отделения концентрированного растворенного вещества от смеси обогащенной аналитом масляной фазы в дисперсии.

Выводы

В этой работе мы сообщаем об образовании нанокапель, когда эффект Узо ограничен квази-двумерным каналом. Такое ограничение дает нам уникальную возможность проследить во времени и пространстве процесс образования капель и отделить свертки множества физико-химических процессов от динамики смешения.Мы наблюдали дендритные структуры ветвления нанокапель масла, демонстрирующие универсальные углы ветвления со значением 74° ± 2°, количественный анализ которых позволяет предположить, что формирование этих ветвей управляется внешним диффузионным полем. Эта работа также демонстрирует, что локальный градиент концентрации масла, создаваемый ветвями капель, может управлять быстрым автономным движением коллоидных частиц, явление, которое потенциально может быть применено для резкого увеличения локального коллоидного переноса в сильно ограниченном 2D-пространстве.Мы также использовали эти ответвления нанокапель для наноэкстракции гидрофобного растворенного вещества в воде, чтобы значительно упростить концентрацию растворенного вещества и анализ на месте в один этап. Информация, полученная в результате этой работы, дает ценные рекомендации по разработке растворителя и условий смешивания для контроля образования нанокапель, возникающих в результате эффекта Узо, что полезно для широкого спектра приложений в аналитических технологиях, производстве напитков, фармацевтике, косметике и передовых материалах.

Материалы и методы

Химикаты и растворы.

Исходный раствор полимеризуемого масла готовили путем смешивания 1,6-гександиолдиакрилата (HDODA; Sigma-Aldrich) и фотоинициатора 2-гидрокси-2-метилпропиофенона (Sigma-Aldrich) в соотношении 10:1 по объему. Первый раствор (т.е. раствор Узо) готовили путем добавления вышеуказанной смеси к водно-этанольному раствору. Объемное соотношение воды и этанола в растворе составляло 50:50 или 40:60. Аналогичные результаты были получены, когда мы попробовали неполимеризующиеся масла, такие как витамин А в жидкой форме, олеиновую кислоту и додекан.Второй раствор содержал нефтенасыщенную воду или просто воду в случае масел с чрезвычайно низкой растворимостью. Кремниевые подложки, покрытые октадецилтрихлорсиланом (OTS-Si), были подготовлены и очищены с использованием ранее задокументированной процедуры (33).

Экспериментальная установка и характеристика роста ветвей.

Проточный канал, изображенный на рис. 1, был сконструирован путем сборки подложки OTS-Si между двумя верхними стеклянными пластинами, герметизированными уплотнительным кольцом. Расстояние от верхней пластины до поверхности подложки составляет примерно 20 мкм.Канал заполняли раствором Узо со входного отверстия с последующей инъекцией воды в канал с постоянным потоком 200 мкл/мин с помощью шприцевого насоса. Затем вода вытеснила раствор узо из глубоких боковых каналов, а затем диффундировала в поперечном направлении в гораздо более узкий внутренний канал, что привело к образованию ответвлений капель. После их образования подложку освещали УФ-лампой (20 Вт, 365 нм) через верхнюю стеклянную пластину, что позволяло полимеризовать капли по установленным протоколам (34).Затем полимеризованные капли охарактеризовали с помощью оптического микроскопа отражательного режима или атомно-силового микроскопа.

Для визуализации процесса смешивания в воду добавляли флуоресцеин (0,02%), а с помощью флуоресцентного микроскопа наблюдали за образованием ветвей в основном канале. Структуры ветвей анализировали, измеряя длину ветвей (основная структура) в разное время с помощью как светлопольной, так и флуоресцентной микроскопии. Кроме того, флуоресцентные микрогранулы в окрашенной воде отслеживали с помощью флуоресцентной микроскопии.Видео были получены со скоростью 60 кадров в секунду.

Статистический анализ углов слияния ответвлений.

В наших угловых измерениях структура ветвления была преобразована в бинарную и скелетонизированную формы, чтобы найти точки ветвления. Для облегчения сравнения ветвей, наблюдаемых здесь, и ветвей в разветвляющихся потоках, мы определили «полный» угол точно так же, как указано в ссылках. 21 и 22, аппроксимируя ответвления в виде линейных сегментов, используя редуцированную большую ось. Заметим, что теоретическое предсказание в этих работах фактически рассматривало угол в пределе, близком к точкам ветвления.С другой стороны, мы охарактеризовали угол вблизи точек ветвления, приняв уменьшенную большую ось сегментов ветвления в непосредственной близости от точек слияния. После фильтрации коротких волосатых веточек, которые невозможно отличить от торчащих капель, в каждом случае было от 47 до 160 углов, всего 660 углов. Мы получили средний угол 74°±2° (доверительный интервал 95%) для всех полных углов и средний угол 97°±2° для всех близких углов.

Численное моделирование.

Учитывая, что процесс формирования ветвей определяется исключительно диффузией, мы решили уравнение диффузии∂c∂t=D∇2c+s[1] методом погруженной границы, чтобы учесть движущуюся границу. Здесь c — поле концентрации, D — коэффициент диффузии, а s — член источника Эйлера, используемый для имитации воздействия погруженного тела на поле концентрации. Погруженные границы дискретизируются в набор лагранжевых точек, представляющих ветви. Эйлеровы и лагранжевы исходные члены связаны друг с другом через регуляризованную дельта-функцию, заданную как s(𝐱,t)=∫S(𝐗(s,t))δ(𝐱−𝐗(s,t))ds,[2 ] где 𝐱 и 𝐗 — векторы положения эйлеровой и лагранжевой точек соответственно, а S — лагранжев исходный член.

Чтобы выполнить заданные условия на границе, мы определяем лагранжево поле концентрации, снова используя регуляризованную дельта-функцию, ∫c(𝐱,t)δ(𝐱−𝐗(s,t))d𝐱=CΓ(𝐗(s ,t)),[3]где CΓ — лагранжево поле концентрации на границе.

В расчетах предварительное поле концентрации c* сначала рассчитывается с эйлеровыми исходными членами из предыдущего временного шага. Затем c* интерполируется до границы с помощью уравнения 3 , чтобы получить обновленную лагранжеву концентрацию C*, из которой мы вычисляем новый лагранжев исходный член, используя S=CΓ−C∗Δt,[4] где Δt — временной шаг.Впоследствии мы заполняем S в эйлеровом поле, используя уравнение. 2 . Наконец, уравнение диффузии пересчитывается, чтобы завершить обновление этого временного шага. Для дискретизации используется неявный метод конечных разностей второго порядка.

Используемая регуляризованная дельта-функция определяется как δh(𝐱−𝐗)=1h4ϕ(x−Xh)ϕ(y−Yh)ϕ(z−Zh). дельта-функция, предложенная в исх. 35,ϕ(r)={18(3−2|r|+1+4|r|−4r2) для|r|≤1,18(5−2|r|−−7+12|r|− 4r2), при 1≤|r|≤2,0, при 2≤|r|.[6]

Экспериментальные условия были одинаковыми для видеороликов, показанных в фильмах S1–S5. Состав раствора Узо был 25:25:1 вода:этанол:масло. Фильм S6 был получен, когда вместо раствора Узо использовался водный раствор этанола. Объемное соотношение воды:этанола составляло 2:3. Для всех видеороликов скорость потока воды составляла 100 мкл/мин, а субстрат был гидрофобным. Все масштабные линейки имеют размер 100 мкм.

Благодарности

X.H.Z. выражает благодарность Австралийскому исследовательскому совету за поддержку (FT120100473 и DP140100805).